Introducción
La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de etiología desconocida con un curso clínico impredecible. Afecta principalmente a niños pequeños, con mayor frecuencia de entre 1 y 3 años. El cuadro clínico varía desde lesiones óseas solitarias hasta un síndrome similar a la leucemia potencialmente fatal, con signos de disfunción de los órganos involucrados; o adquiere formas intermedias con lesiones características en hueso, piel y membranas mucosas (1). La morfología y el fenotipo de las células de Langerhans (CL) encontradas en las lesiones son similares a las CL dendríticas presentadoras de antígenos halladas en la piel y otros órganos. Las células afectadas expresan la glucoproteína CD1a, la proteína S-100 y los gránulos de Birbeck (2). Diversas citoquinas parecen tener un papel en la patogénesis de las lesiones de la HCL ya que en éstas se encontraron citoquinas preinflamatorias como las interleuquinas (IL) 6, 2, 1 y 8, el factor de necrosis tumoral- α (TNF- α), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor de inhibición linfocitaria (LIF) (3). No se ha probado que la infección viral sea un factor etiológico clave, aunque algunos virus pueden inducir la producción de citoquinas y estimular el crecimiento de las CL patológicas (4).El tratamiento de la HCL está adaptado, generalmente, a la extensión de la enfermedad. Los pacientes de alto riesgo, con un comienzo temprano de los síntomas y compromiso multiorgánico son tratados, a menudo, en forma sistémica con corticoides y citostáticos. Se han utilizado diferentes estrategias terapéuticas y drogas diversas en estos pacientes, pero hay pocos estudios que comparen la eficacia individual de cada agente.En el primer ensayo quimioterapéutico aleatorizado, el etopósido (VP-16), cuya efectividad en la HCL había sido demostrada previamente (5), tuvo eficacia similar a la de la vinblastina en el tratamiento de la forma multisistémica (6). El interferón- α (IFN- α) también fue usado en pacientes con HCL multisistémica. En la mayoría de las comunicaciones, esta droga fue administrada como terapia de salvataje en casos con recurrencias o fracaso a las terapias convencionales. Los enfermos que respondieron al fármaco, recibieron el IFN- α durante extensos períodos de tiempo (7,8).

En este informe, presentamos 3 pacientes con HCL multisistémica tratados con VP-16 e IFN-α. El diagnóstico se confirmó mediante la tinción inmunohistoquímica positiva para la proteína S-100 y la presencia de gránulos de Birbeck en las células patológicas (9). Todos los enfermos tuvieron títulos altos de IgG contra los antígenos de cápside viral (VCA) y nucleares (EBNA) del virus de Ebstein Barr (EB) y contra citomegalovirus (CMV). Todos fueron tratados con VP-16 (200 mg/m² en 3 días consecutivos) por 15 ciclos con 3 semanas de intervalo, como recomienda el protocolo italiano AIEOP-ICL 89 (10), seguido por una terapia de mantenimiento con INF- α a 3.000.000 UI/m ² por día. El INF- α se administró en forma subcutánea por un año y luego 3 veces por semana durante 3 meses.

Informe de 3 casos
Caso 1
Una niña de 2 años ingresó en nuestro departamento con fiebre alta, aumento de los ganglios linfáticos (submandibulares, occipitales, axilares e inguinales) sin hepatomegalia o esplenomegalia y líquido cefalorraquídeo (LCR) normal. Las radiografías de cráneo y huesos largos mostraron lesiones osteolíticas múltiples y la médula ósea (MO) estaba infiltrada por múltiples histiocitos que evidenciaron fagocitosis de eritrocitos y leucocitos. Luego de completarse la quimioterapia con VP-16, alcanzó remisión parcial, mientras que la completa la consiguió después de 3 meses de terapia de mantenimiento con INF- α. La niña se encuentra actualmente sin signos de enfermedad, luego de 9 años de terminado el tratamiento.

Caso 2
Una niña de 4 meses se presentó con fiebre alta, anemia, leucocitosis con linfomonocitosis, aumento de los ganglios linfáticos submandibulares y cervicales bilaterales, hepatomegalia (4 cm) y esplenomegalia (2 cm). El LCR y las radiografías de cráneo y huesos largos fueron normales. El frotis de médula ósea mostró incremento de los histiocitos con eritrofagocitosis. Al finalizar la quimioterapia con VP-16 alcanzó la remisión completa que se mantiene aún después de 6 años sin tratamiento.

Caso 3
Una niña de 9 meses se presentó con fiebre alta y gran aumento de los ganglios linfáticos submandibulares y cervicales. También se encontraron adenomegalias axilares e inguinales bilaterales junto con hepatomegalia (4 cm) y esplenomegalia (3 cm). Las radiografías de cráneo y huesos largos y el LCR fueron normales. Al final de la quimioterapia con VP-16 alcanzó la remisión completa que se mantiene luego de 4 años sin tratamiento.

Discusión
Se han considerado varias hipótesis para explicar la etiología de la HCL. El papel de las citoquinas y los agentes virales fueron investigados en forma completa (3,4). La demostración de clonalidad de las lesiones de la HCL promueve el interrogante de si se trata de un trastorno neoplásico. Sin embargo, en ausencia de evidencia precisa de la etiología de la HCL, el tratamiento de la enfermedad diseminada aún provoca controversias.Todos los pacientes presentados en este trabajo fueron pequeños y con compromiso multiorgánico al comienzo de la HCL, dos de ellos con signos obvios de disfunción orgánica. De este modo, es posible incluirlos dentro de un grupo de alto riesgo y mal pronóstico, especialmente si la respuesta a la terapia inicial es escasa (6). Nuestros enfermos respondieron a la quimioterapia inicial, aunque uno de ellos (caso 1) aún tenía signos de patología al final del tratamiento programado con etopósido. Todos nuestros pacientes permanecieron libres de enfermedad por varios años después de finalizada la terapéutica. Aunque la serie de casos presentada es pequeña, nuestros resultados indican que el IFN- α puede evitar las recurrencias en pacientes de alto riesgo con HCL. La tolerabilidad del IFN- α fue excelente, registrándose, como era de esperar, un leve ascenso en la temperatura corporal durante la primera semana de tratamiento.Las dosis acumulativas de etopósido en todos los enfermos fueron de 9 g/m ² en un período de 45 semanas, sin efectos adversos graves o toxicidad después de varios años. Debido a que el primer ensayo aleatorizado HCL-1 demostró posteriormente que el etopósido no tiene ventajas sobre la vinblastina (6) y hay preocupación acerca de su potencial leucogenicidad, deben considerarse regímenes terapéuticos alternativos.Se requieren estudios prospectivos, aleatorizados, para confirmar la eficacia del IFN- α en evitar las recurrencias en pacientes que necesitan quimioterapia. Actualmente, se encuentra disponible un IFN- α (en pegilación) de larga duración con farmacocinética más favorable, que quizá debería usarse en tales estudios.