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ENFERMEDAD TIROIDEA MATERNA, UN FACTOR DE RIESGO PARA LA ENCEFALOPATIA NEONATAL
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Nadia Badawi
Columnista Experto de SIIC



Artículos publicados por Nadia Badawi 

Recepción del artículo: 18 de junio, 2001

Aprobación: 12 de julio, 2001

Primera edición: 13 de julio, 2001

Conclusión breve
La glándula tiroides fetal no comienza a producir cantidades sustanciales de tiroxina hasta mediados de la gestación. Hasta ese entonces, el feto depende exclusivamente de la hormona tiroidea materna. Las enfermedades tiroideas maternas podrían aumentar el riesgo de morbimortalidad materna y neonatal.

Resumen



Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Pediatría
Relacionadas: Endocrinología y MetabolismoMedicina InternaNeurologíaObstetricia y Ginecología

ENFERMEDAD TIROIDEA MATERNA, UN FACTOR DE RIESGO PARA LA ENCEFALOPATIA NEONATAL

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Resumen.Tanto las hormonas tiroideas como el yodo desempeñan un papel importante -aunque aún no del todo comprendido- en el desarrollo y diferenciación del cerebro humano. Existiría un "período crítico" en el cual los niveles adecuados de hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo normal del sistema nervioso central. Las alteraciones en ellos se asociaron con trastornos del desarrollo neurológico, como parálisis cerebral, esquizofrenia, retraso del desarrollo y síndrome de hiperactividad-déficit de atención.Dos estudios recientes sobre encefalopatía neonatal señalaron a la enfermedad tiroidea materna (hipotiroidismo o hipertiroidismo) como factor de riesgo. Las madres de los niños afectados realizaron menos controles bioquímicos que las del grupo de control y con menor frecuencia se modificaron sus dosis de tiroxina durante la gestación. Las primeras también tuvieron una mayor incidencia de otras complicaciones relacionadas con el embarazo. Es posible que el proceso patológico en sí y no el estado tiroideo que provoca sea el responsable del desarrollo de encefalopatía neonatal.Esta revisión también comenta otros aspectos de la enfermedad tiroidea y la función de la glándula durante la vida fetal. Es indudable que se requieren más investigaciones para validar las observaciones presentadas aquí y descubrir los mecanismos precisos a través de los cuales las hormonas tiroideas influyen sobre la la madre y su hijo en desarrollo. Abstract.Both thyroid hormones and iodine play an essential but poorly understood role in the development and differentiation of the human brain and there is thought to be a "critical period" in which appropriate thyroid hormone levels are essential for normal central nervous system development. Thyroid hormone abnormalities have been associated with neurodevelopmental disorders such as cerebral palsy, schizophrenia, developmental delay as well as attention-deficit hyperactivity syndrome. Two recent studies of newborn encephalopathy have highlighted maternal thyroid disease, both hypo- and hyper- thyroidism, as a risk factor. Case mothers have appeared to have been monitored biochemically less often than controls and were less likely to have their thyroxine dosage modified during pregnancy. Mothers of cases were also more likely to have other pregnancy-related complications. It is still possible that it is the disease process itself and not the thyroid state it produces that may be associated with the development of newborn encephalopathy.This review also discusses other aspects of thyroid disease and fetal thyroid function which make it clear that further research is needed to validate the observations made here and to discover the precise mechanisms by which thyroid hormones exert their influence on the mother and her developing child.Introducción.La encefalopatía neonatal, de acuerdo a la descripción de Nelson y Leviton [1], es "un síndrome de alteración de la función neurológica durante los primeros días del recién nacido de término, definido clínicamente y caracterizado por dificultad para iniciar y mantener la respiración, depresión del tono y de los reflejos, nivel subnormal de conciencia y, a menudo, convulsiones." El trastorno se asocia con considerable morbilidad y mortalidad y con evoluciones adversas a largo plazo, como la parálisis cerebral.Pocas investigaciones analizaron los antecedentes de la encefalopatía neonatal, excepto la existencia de hipoxia intraparto. En 1992 realizamos un estudio piloto con control de casos que reveló posibles asociaciones entre la encefalopatía neonatal y el antecedente familiar de convulsiones, tratamiento materno con tiroxina, sangrado vaginal durante el embarazo, fiebre durante el parto, malformaciones congénitas y diversos factores intraparto [2].Con posterioridad iniciamos un estudio más extenso, basado en la población, en recién nacidos de término de Australia Occidental y confirmamos que las madres de los niños afectados tenían una probabilidad de haber padecido enfermedad tiroidea durante la gestación más de nueve veces mayor (OR 9.7, IC 95% 1.97 - 47.91) que las madres de los niños de control [3,4]. Los datos clínicos de las mujeres con enfermedad tiroidea de ambos estudios se presentan en la tabla 1.(PONER EL LINK A TABLA 1)En nuestra investigación observamos varias diferencias importantes entre las madres de los niños afectados y las del grupo de control en relación con el diagnóstico y el manejo de la enfermedad tiroidea, lo que ayudaría a explicar la asociación descripta [3,4]. En las madres de los casos índice se realizaron controles bioquímicos con menor frecuencia que en las mujeres de control. Sipes y Malee [5] y Mestman y col. [6] recomendaron la realización de tres pruebas de función tiroidea, como mínimo, durante el embarazo. Los requerimientos gestacionales de tiroxina aumentan entre 50 y 100% [7] y para cubrirlos muchas mujeres deberían aumentar la dosis durante este período. Las madres que continúan recibiendo la misma dosis que la suministrada antes de la gestación podrían desarrollar un hipotiroidismo relativo, tal vez comprometiendo la disponibilidad de hormona tiroidea al feto durante las etapas cruciales de desarrollo neurológico [8-10]. La acción similar a la hormona tiroestimulante (TSH) de la gonadotrofina coriónica humana podría ser un mecanismo fisiológico destinado a aumentar la disponibilidad de hormona tiroidea para el feto en desarrollo durante el primer trimestre.También existirían diferencias en la etiología de la enfermedad tiroidea en ambos grupos. Dos de las mujeres del grupo de control habían desarrollado hipotiroidismo secundariamente a la cirugía de la glándula tiroides, mientras que sólo se informó este antecedente en un caso del grupo en estudio. Los restantes presentaban diversos trastornos autoinmunes tiroideos. Una interpretación posible de estos hallazgos es que el proceso patológico produzca el factor que determinará el desarrollo de encefalopatía neonatal y no el estado de la glándula.Las madres de los niños afectados tenían más probabilidades de haber sufrido otras complicaciones relacionadas con el embarazo que las del grupo de control. Es posible que la enfermedad tiroidea influyera en la patogenia de los diversos problemas, como preeclampsia y hemorragia antes del parto. Esta hipótesis es apoyada por las observaciones de Davis y col. [11], quienes informaron una incidencia sustancialmente mayor de complicaciones maternas incluyendo preeclampsia, anemia, desprendimiento placentario y hemorragia posparto en mujeres embarazadas con hipotiroidismo. Aún no se han determinado los mecanismos precisos del riesgo más elevado.Discusión.En los últimos años avanzó notablemente la comprensión de la fisiología tiroidea, pero aún se desconocen los mecanismos precisos que la regulan durante el embarazo [12]. Durante la gestación se producen varios cambios importantes en la homeostasis tiroidea y cada uno de ellos afecta los niveles hormonales.El sistema de retroalimentación negativa del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo funciona normalmente durante esta etapa, manteniendo las concentraciones séricas de tirotrofina en los mismos niveles que antes del embarazo. La producción de gonadotrofina coriónica humana (GCh) se inicia en la primera semana consecutiva a la concepción y su aumento durante el primer trimestre se asocia con estimulación de la glándula tiroides materna. Es probable que esta acción sea secundaria a un efecto directo semejante a la TSH de la GCh sobre la tiroides [12], lo que se refleja en el aumento transitorio de la concentración sérica de T4 libre durante el primer trimestre [13].La concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina (TBG) aumenta durante el primer trimestre de gestación. Esto se debe a la reducción de la depuración hepática de la hormona y al aumento de su síntesis [13] inducidos por los estrógenos, lo que se acompaña de un aumento de las concentraciones séricas totales de T3 y T4. Los requerimientos de esta última aumentan durante el embarazo, probablemente debido a la elevación de las concentraciones de TBG, la transferencia de T4 de la madre hacia el feto, la degradación placentaria de T4 y el aumento de la depuración materna de esta hormona [13].Hipotiroidismo materno. Las enfermedades tiroideas autoinmunes, en especial la tiroiditis de Hashimoto, y la tiroidectomía son las causas más comunes de hipotiroidismo en mujeres en edad fértil [6]. Las mujeres hipotiroideas a menudo presentan anovulación y los embarazos espontáneos en pacientes no tratadas son poco frecuentes [6,11,14]. En consecuencia, la mayoría de los casos de hipotiroidismo durante el embarazo son prevalentes y han sido diagnosticados y tratados antes de la gestación [5]. Sin embargo, el diagnóstico a menudo se basa en la observación clínica y algunos casos "silenciosos" pueden no ser detectados. Esta hipótesis fue planteada por Davis y col. [11], quienes informaron que casi 20% de los casos de hipotiroidismo relacionado con el embarazo carecía de manifestaciones clínicas, a pesar de los resultados bioquímicos francamente anormales.Anteriormente, la dosis de tiroxina no se modificaba cuando una mujer hipotiroidea quedaba embarazada. Sin embargo, estudios recientes revelaron que el aumento de los requerimientos de T4 en este período podía variar entre 50 y 100% [7]. Es necesario confirmar en forma seriada que la reposición sea adecuada y que la paciente cumpla las indicaciones mediante la medición de los niveles de T4 libre y TSH, con el fin de mantener a los primeros en el extremo superior del rango normal y a la segunda dentro de valores normales. Es importante indicar la reposición suficiente de hormona tiroidea porque el hipotiroidismo se asocia con mayor incidencia de abortos, mortinatos, anomalías congénitas y mala evolución del embarazo [5,11,14], como así también con las complicaciones maternas comentadas anteriormente.Hipertiroidismo materno. La enfermedad de Graves es la causa más común de hipertiroidismo durante el embarazo y representa más de 85% de los casos. Otras causas incluyen nódulo tóxico único y bocio multinodular. La enfermedad de Graves preexistente tiende a empeorar en el primer trimestre, pero luego su actividad disminuye durante el resto del embarazo. El hipertiroidismo no tratado durante esta etapa se asocia con mayor morbilidad materna y perinatal, como abortos, mortinatos, muerte en el período neonatal y bajo peso de nacimiento. El tratamiento más aceptado del hipertiroidismo gestacional es la medicación antitiroidea.El hipertiroidismo no es infrecuente durante el embarazo y la mayoría de los autores menciona una prevalencia aproximada de 0.2% [6,15-17], aunque Messer y col. [8] informaron una prevalencia estimada mucho más elevada de 0.02-3.0% de todos los embarazos. Como sucede con el hipotiroidismo, la mayoría de las pacientes presentan síntomas que precedieron a la gestación, pero en unas pocas los mismos se inician al comienzo del embarazo.Se sugirió que, en pacientes con síntomas leves y elevaciones mínimas de las hormonas tiroideas, cuyo aumento de peso es normal, no se deberá indicar tratamiento antitiroideo. Sin embargo, estas mujeres deberán ser controladas cuidadosamente y examinadas cada 2-3 semanas durante todo el embarazo [6]. Cuando los síntomas son graves es necesario utilizar medicación antitiroidea. El objetivo del tratamiento es lograr un estado eutiroideo en el menor tiempo posible y mantenerlo con la menor dosis efectiva de drogas antitiroideas. El nivel de T4 libre se debe mantener en el límite normal superior y las pruebas de función tiroidea se indican cada 2 o 3 semanas, regulando la dosis de medicación de acuerdo a los resultados obtenidos [6].Función tiroidea fetal. En general se cree que el eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo en el feto humano se encuentra formado estructuralmente hacia el final del primer trimestre [18], pero que la glándula tiroides fetal no comienza a producir cantidades sustanciales de tiroxina hasta mediados de la gestación [19]. Antes de este momento, el feto depende del estado tiroideo de la madre. La existencia de transporte de la hormona tiroidea materna hacia el compartimiento fetal ha sido un tema de considerable debate [20]. Originalmente se creía que la placenta era impermeable a las hormonas tiroideas maternas [5], pero los investigadores ahora coinciden en que se produce transferencia de T4 y T3 maternas [20-24]. La discusión actual gira en torno de la magnitud de esta transferencia, con algunos expertos que informan un transporte placentario mínimo [25-27] y otros que, más recientemente, sugirieron que se produce una transferencia sustancial [20,23]. En un estudio realizado por Vulsma y colaboradores [19] se midieron los niveles de T4 en muestras de suero de neonatos de término con un defecto de la organificación tiroidea total y se observó que estos niños tenían niveles detectables de T4 (35-70 nmol por litro), que sólo podían ser de origen materno. Esta observación apoya la hipótesis que plantea la existencia de considerable transferencia placentaria de T4, al menos cuando el feto se encuentra gravemente hipotiroideo. Es posible que la cantidad de T4 transferida, regulada por la actividad de la desyodinasa del anillo interno placentaria, dependa del estado de la glándula tiroides fetal [19]. Es decir, cuando ésta funciona normalmente, la transferencia será mínima mientras que se transportarán cantidades significativas de T4 si el feto tiene hipotiroidismo.La función de la tiroides fetal continúa madurando durante todo el embarazo. El desarrollo de la circulación hipotalámica-hipofisaria portal coincide con un aumento en la secreción de TRH y elevación de las concentraciones hipofisarias y séricas de tirotrofina. El aumento progresivo de TRH, a pesar de las mayores concentraciones de T4 libre, implica inmadurez del sistema de retroalimentación negativa que regula su secreción y la de tirotrofina [13,28]. Aunque la TRH materna puede atravesar la placenta, la TSH no puede hacerlo [5,14].La globulina fijadora de tiroxina y los niveles de T4 aumentan constantemente a partir de las 8-10 semanas de gestación hasta alcanzar una meseta entre las 35 y las 37 semanas. Se produce un notable aumento posnatal de las concentraciones séricas de T4 debido, en parte, a la respuesta a un brusco incremento posnatal temprano de la TSH, que a su vez es secundario al enfriamiento rápido del recién nacido en el ambiente extrauterino [29]. Las enzimas desyodasas necesarias para convertir T4 y T3 no aparecen hasta mediados de la gestación y, en consecuencia, las concentraciones séricas de T3 en el feto son bajas antes de las 30 semanas [13]. Los niveles de la hormona luego aumentan gradualmente hasta el término, pero aún son considerablemente más bajos (alrededor de 50 ng/decilitro) en comparación con las concentraciones séricas maternas (alrededor de 200 ng/decilitro) [9]. No obstante, se produce un brusco aumento en los niveles séricos de T3 inmediatamente después del nacimiento [6,29].Hormonas tiroideas y el sistema nervioso central fetal. Las hormonas tiroideas y el yodo desempeñan un papel esencial en el desarrollo del sistema nervioso central [20,21,30-34]. Se demostró que las primeras son importantes -aunque sus funciones sean escasamente comprendidas- en el desarrollo y diferenciación del cerebro humano y de otros animales. El hipotiroidismo produce anomalías moleculares, neuroendocrinas, neuroanatómicas y del desarrollo neurológico [35]. Los investigadores a menudo se refieren al "período crítico" en el cual los niveles adecuados de hormonas tiroideas son indispensables para el desarrollo cerebral normal. En el ser humano, este período se iniciaría al final de la gestación y se extendería hasta el segundo año de vida [36]. Las deficiencias de hormonas tiroideas durante este período causan grave daño al desarrollo y a la organización cerebrales, que el tratamiento iniciado posteriormente nunca podrá reparar completamente. Los síntomas de hipotiroidismo aumentan en forma progresiva después del nacimiento y por esta razón se creía erróneamente que las hormonas tiroideas no eran esenciales durante el desarrollo fetal sino que sólo adquirían importancia después del nacimiento.Entre los trastornos neonatales e infantiles asociados con disfunción tiroidea en la madre se incluyen la parálisis cerebral [37,38] y la esquizofrenia, [39]aunque se desconocen los mecanismos causales. El síndrome de hiperactividad y déficit de la atención recientemente fue relacionado con un defecto del receptor de tiroxina que produce una resistencia generalizada a la hormona tiroidea [40]. Recientemente, los datos de seguimiento del "Australian Collaborative Trial of Antenatal Thyrotropin Releasing Hormone" [41] sugirieron una relación entre la administración prenatal de hormona liberadora de tirotrofina en combinación con glucocorticoides para la maduración pulmonar y el retraso del desarrollo al año de edad.En el estudio reciente de Haddow y colaboradores, los hijos de 62 pacientes con niveles séricos elevados de tirotrofina durante el embarazo tuvieron peor desempeño en 15 pruebas de desarrollo en comparación con los hijos de 124 mujeres de control [42]. Los resultados de este estudio sugieren que el hipotiroidismo no diagnosticado en mujeres embarazadas podría afectar adversamente a sus fetos, por lo que sería recomendable realizar una pesquisa de deficiencia tiroidea durante el embarazo.Aun con función tiroidea normal, la presencia de anticuerpos maternos contra la peroxidasa tiroidea se ha asociado con alteración del desarrollo fetal [43]. La incertidumbre acerca de los mecanismos que relacionan los trastornos tiroideos y el desarrollo neurológico del feto es crucial para el debate clínico acerca de la necesidad de tratar o no la hipotiroxinemia neonatal observada a menudo en recién nacidos prematuros [44].Pharoah y Connolly [22,24,30,45-47] realizaron extensas investigaciones en las regiones montañosas de Papúa Nueva Guinea, donde se registra una elevada incidencia de déficit de yodo. Sus investigaciones se iniciaron en 1966 con un estudio doble ciego controlado en el cual se suministró a las mujeres embarazadas una única dosis de aceite yodado por vía intramuscular en diferentes etapas de la gestación. Desde entonces se informaron diversos parámetros de evolución a largo plazo de la función mental y motora en los niños. La característica sorprendente que surgió que estas mediciones fue la constancia de la asociación observada entre mal desempeño en las pruebas de destreza manual y de función mental y motora y la presencia de niveles maternos bajos de T4 total durante el embarazo. Pharoah y Connolly concluyeron que, cualquiera sea el mecanismo fisiológico, al relacionar la deficiencia de yodo con las consecuencias funcionales, la gama de efectos es grande; desde una mayor proporción de mortinatos [45] y una notable diferencia en el índice acumulativo de supervivencia a 15 años entre el grupo tratado y el de control [22], hasta una incidencia extremadamente elevada de daño neurológico evidente, similar al hallado en el cretinismo endémico [47] y una variedad de deficiencias subclínicas en el desempeño [22].Se han identificado varias tendencias en el desarrollo normal del sistema nervioso y su alteración por la hormona tiroidea. Estas son importantes para comprender las anomalías neurológicas, neuropatológicas y del comportamiento en los trastornos tiroideos, tanto en seres humanos como en animales. El desarrollo neurológico sigue una secuencia lógica y ordenada: a la neurogénesis continúa la migración, luego el crecimiento y elongación de los axones y finalmente, el crecimiento, elongación y ramificación de las dendritas. Estos eventos son seguidos por la sinaptogénesis y posteriormente, por la mielinización. Excepto el último proceso, todos los anteriores se producen durante el período prenatal. La secuencia normal de desarrollo del sistema nervioso central contribuye al desarrollo programado de las funciones motoras y cognitivas.Las noxas más tempranas, severas o prolongadas producen una alteración neuroanatómica más grave y anomalías neurológicas y de la conducta ulteriores. La parálisis cerebral y la discapacidad intelectual graves son secundarias a alteraciones mayores de la actividad tiroidea, mientras que las formas más leves o los trastornos del aprendizaje pueden ser la consecuencia de anomalías tiroideas más leves.Al observar los datos clínicos y patológicos, es evidente que las alteraciones de la hormona tiroidea son relativamente frecuentes y causan parálisis cerebral de comienzo prenatal y, si el tratamiento es tardío, posnatal. El conocimiento de los mecanismos de acción de la hormona tiroidea sobre la corteza cerebral fetal y neonatal nos permitirá diagnosticar algunos casos de parálisis cerebral antes del nacimiento utilizando indicadores moleculares, con intervenciones químicas potenciales. en forma similar, el diagnóstico también podría ser útil en algunos casos de discapacidad intelectual y trastornos del aprendizaje.Es indudable que se requiere mayor investigación para validar las observaciones presentadas aquí y descubrir los mecanismos precisos a través de los cuales las hormonas tiroideas influyen sobre la madre y el niño en desarrollo. Desafortunadamente, aún no ha sido posible determinar la fisiopatología y el caràcter reversible o no de las manifestaciones de las anomalías tiroideas.Bibliografía.1. Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth asphyxia Am J Dis Child 1991;145:1325-1331.2. Adamson S J, Alessandri LM, Badawi N, Burton PR , Pemberton PJ, Stanley FJ. 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