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EL PROYECTO DE INVESTIGACION CLINICA DESDE LA OPTICA DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: ASPECTOS ETICOS QUE DEBEN CONSIDERARSE
(especial para SIIC © Derechos reservados)
aventis.jpg zieher9.jpg Autor:
Silvia Zieher
Columnista Experto de SIIC



Artículos publicados por Silvia Zieher 

Recepción del artículo: 30 de octubre, 2003

Aprobación: 3 de diciembre, 2003

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida 7 de junio, 2021

Conclusión breve
La consideración de los aspectos éticos es una obligación y el marco indispensable de las actividades de investigación clínica. La industria farmacéutica tiene el deber de ser vigilante de las consideraciones éticas en todas las etapas de los proyectos de esta naturaleza, asegurando el cumplimiento de las normas internacionales que rigen la investigación clínica y de las regulaciones locales dentro del contexto de las normas de Buena Práctica Clínica

Resumen

La industria farmacéutica que patrocina estudios clínicos tiene la responsabilidad de asegurar la vigilancia del cumplimiento de las normas éticas internacionales. En 1947, el Código de Nuremberg sentó las bases éticas de la investigación con seres humanos. El Informe Belmont (1979) definió los principios éticos para la investigación clínica. Actualmente, el documento más ampliamente difundido y adoptado a nivel mundial es la Declaración de Helsinski (a través de sus actualizaciones entre 1964 hasta la última del año 2000). En Julio de 2002, PhRMA (Pharmaceutical Research Manufacturers of America) elaboró y publicó los principios para la conducción y comunicación de los estudios clínicos por parte de la industria farmacéutica. Ellos comprenden cuatro principios relacionados con la protección de los sujetos participantes de la investigación, principios para la conducción de los estudios clínicos, principios que aseguran la objetividad en la investigación y principios relacionados con la publicación de los resultados de los estudios clínicos.

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Farmacología
Relacionadas: BioéticaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaSalud Pública

Enviar correspondencia a:
Silvia Zieher, Roosevelt 2745 8ºB" (1428) Buenos Aires , Argentina

Abstract
The pharmaceutical industry that sponsors clinical trials has the responsibility for ensuring the vigilance of the compliance with the international ethics guidelines. In 1947, the Nuremberg Code settled the ethical basis for research with human beings. The Belmont Report (1979) defined the ethical principles for clinical research. At present, the Declaration of Helsinski (through its updates, the first one in 1964 until the last one in 2000) is the document more widely spread and adopted world wide. In July 2002, PhRMA (Pharmaceutical Research Manufacturers of America) elaborated and published the principles for the conduction and communication of clinical trials by the pharmaceutical industry. They include four principles related to the protection of participants in clinical research, principles for the conduction of clinical trials, principles for ensuring objectivity in research and principles related to the publication of clinical trials results.


Key words
Ethical principles, clinical trials, pharmaceutical industry, informed consent, good clinical practice

EL PROYECTO DE INVESTIGACION CLINICA DESDE LA OPTICA DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: ASPECTOS ETICOS QUE DEBEN CONSIDERARSE

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo

La consideración de los aspectos éticos es una obligación y el marco indispensable de las actividades de investigación clínica. La industria farmacéutica tiene el deber de ser vigilante de las consideraciones éticas en todas las etapas de los proyectos de esta naturaleza, asegurando el cumplimiento de las normas internacionales que rigen la investigación clínica y de las regulaciones locales dentro del contexto de las normas de Buena Práctica Clínica (Good Clinical Practices, GCP).

Esta presentación refleja la posición de los médicos que trabajamos en los departamentos médicos de los laboratorios farmacéuticos.

En la actualidad disponemos de valiosos documentos que definen los principios éticos que deben guiar la investigación con seres humanos. La piedra fundamental fue colocada en 1947 por el Código de Nuremberg, que sigue siendo un documento trascendental luego de más de 50 años. El Código de Nuremberg fue publicado después del juicio a los médicos nazis por las aberraciones perpetradas en campos de concentración con fines de experimentación médica. Contiene 10 principios en los que se definen las reglas de la investigación. Entre otros, se destacan (a) la obligación de obtener un consentimiento informado, (b) el principio de beneficencia en investigación, (c) la obligación de evitar riesgos innecesarios, (d) la protección al sujeto en caso de daños y (e) la libertad del sujeto de decidir retirarse en cualquier momento del estudio.

En 1964, la Asociación Médica Mundial publicó la Declaración de Helsinki. Desde entonces el documento tuvo varias modificaciones, siendo la más reciente la controvertida versión del año 2000. A diferencia del Código de Nuremberg, la Declaración de Helsinki se ha incorporado a varias regulaciones en diversos países. Respecto del contenido de ambas, podemos señalar que la Declaración de Helsinki pone especial énfasis en las obligaciones del investigador en tanto el Código de Nuremberg se centra especialmente en los derechos del paciente como parte de la investigación.

El Informe Belmont fue publicado en 1979 en Estados Unidos por la Comisión Nacional de Protección de Personas en Investigación. Este informe define claramente los principios éticos para la investigación clínica. Entre otras consideraciones, el reporte hace una fuerte crítica al estudio Tuskeege, conducido en los años 40 en ese país, en el que participaron pacientes negros sifilíticos provenientes de áreas rurales a los que se dejó sin tratamiento siguiendo la evolución natural de la enfermedad. El aspecto controvertido de este estudio está centrado en el hecho de que no se quiso interrumpir y, por el contrario, se continuó bastante tiempo después de aparecer tratamientos antibióticos efectivos para estos pacientes.

El Informe Belmont define los siguientes principios éticos básicos:

  1. Respeto a las personas
    Este principio involucra 2 puntos fundamentales: el principio de autonomía y la protección de individuos cuya autonomía está afectada o disminuida. La autonomía es la capacidad para decidir qué hacemos con nuestra vida y nuestro cuerpo. En este sentido, tengamos en cuenta que algunas personas, por su situación, pueden no ser libres (autónomas) para decidir y por lo tanto deben tener asegurada una protección especial. El informe menciona, a modo de ejemplo, la inclusión de presos en estudios clínicos como sujetos de investigación. Esta condición impediría que la persona decida su participación sin coerción.
  2. Beneficencia
    Este principio no se refiere a la beneficencia en el sentido de caridad que habitualmente conocemos sino a la obligación de agotar los esfuerzos para asegurar el bienestar del paciente. Asimismo abarca el conceptos de «no dañar» y el de maximizar el beneficio al tiempo que se minimizan potenciales riesgos.
  3. Justicia
    El principio de justicia está basado en el sentido de distribución equitativa y justa. Este principio sostiene, por ejemplo, la obligación de no excluir sistemáticamente a determinadas poblaciones de pacientes (por ejemplo, excluir a todas las mujeres de los estudios clínicos). Asimismo, hace referencia al principio moral de no obtener beneficio a partir de la vulnerabilidad de ciertas poblaciones (por ejemplo, poblaciones económicamente empobrecidas).

Necesitamos comprender cómo estos principios éticos se aplican a poblaciones del Tercer Mundo. El Consejo de Bioética de Nuffield elaboró, en 1999, la denominada «Investigación relacionada con la salud en países en desarrollo». En este documento se perfilan 4 principios éticos para la conducción de estudios en países desarrollados por patrocinantes (tanto internos como externos):

  1. Aliviar el sufrimiento.
  2. Respetar a las personas.
  3. Respetar las diferencias culturales.
  4. No explotar al vulnerable.

El Consejo de Bioética de Nuffield define claramente el concepto de explotación: «el más poderoso tiene el deber de evitar explotar para beneficio propio la vulnerabilidad del más débil». Asimismo, analiza el papel de los investigadores y los patrocinadores tanto nacionales como internacionales. El documento establece que «... es inaceptable que los investigadores seleccionen poblaciones económica o políticamente débiles, y por lo tanto vulnerables a la explotación, con el objeto de testear terapias en forma más barata o para usar sus resultados en beneficio de otras comunidades más ricas». En relación con la función de los patrocinantes dentro del contexto de la investigación en estos países, aclara: «Se recomienda que los patrocinantes nacionales e internacionales, incluyendo las agencias gubernamentales, fundaciones y compañías farmacéuticas, aseguren ofrecer educación y entrenamiento en la ética de la investigación a todos los profesionales involucrados».

La industria farmacéutica misma no está ajena al debate de los aspectos éticos. Recientemente, la asociación de industrias de manufactura e investigación farmacéutica de EE.UU., PHARMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America), publicó en julio de 2002 su declaración de principios para estudios clínicos, denominada «Principios para la conducción de ensayos clínicos y la comunicación de resultados de estudios clínicos».

A continuación se describen los principios y los contenidos resumidos que corresponden a cada uno de ellos :

  1. Protección de los pacientes
  2. Principios para la conducción de estudios clínicos
  3. Principios para asegurar la objetividad en la investigación
  4. Principios para la comunicación de los resultados de los ensayos clínicos.

1) Principio Nº 1: La protección de los pacientes

  • La industria farmacéutica tiene el compromiso de proteger la seguridad y los derechos de los sujetos en investigación.
Respecto de este punto podemos hacer un paréntesis para reflexionar sobre la implementación del consentimiento informado. Sabemos, en ese sentido, que el consentimiento informado es un documento ético primordial. En primer lugar tenemos que considerar cuáles son los criterios básicos para obtener un consentimiento válido:
  1. proveer al paciente toda la información disponible.
  2. comprensión/entendimiento por parte del paciente.
  3. voluntariedad: poder decidir por sí mismo.
  4. Competencia.
¿Qué implica el documento de consentimiento informado y cómo se relaciona con el proceso de consentimiento Un documento de consentimiento correctamente escrito y aprobado por un comité de ética NO es suficiente para asegurar que se obtenga un consentimiento informado adecuado. Asimismo, el hecho de haber obtenido un consentimiento informado correcto firmado NO es evidencia suficiente de que el paciente haya dado su consentimiento cumpliendo con los 4 criterios arriba descriptos.

En 1998, el British Medical Journal (BMJ 1998;316:949-51) publicó en su sección "Educación y Debate" un editorial que resume las conclusiones de un debate con los lectores : "El consentimiento informado: llegando al límite y retrocediendo. El consentimiento informado: un asunto complicado e inevitable". El debate planteaba la controversia sobre la publicación de estudios en los que no se había obtenido el consentimiento informado total de los pacientes. El BMJ publicó las cartas con las respuestas de los lectores. El 50% de los lectores consideró que los trabajos no debían publicarse en esas condiciones, mientras que el otro 50% manifestó que había ocasiones en que no se debía exigir el requisito de la firma de consentimiento informado. En la larga discusión se destacan algunas reflexiones de interés y reflexión sobre aspectos conflictivos del consentimiento informado:

  1. "Nadie puede tener el monopolio de la decisión acerca de lo que es ético" (expresado por el presidente de un comité de ética).
  2. ¿Se debe informar al paciente con un diálogo cientificista o paternalista ¿Cuándo considerar cada enfoque El exceso de información puede producir daño en ciertas condiciones.
  3. La implementación de una norma (en este caso para publicación) no mejora la práctica misma. El investigador que no está comprometido con el sentido que tiene la obtención del consentimiento informado se preocupará sólo por obtener un papel firmado
  4. "Los médicos deberán a acostumbrarse a habitar en ese mundo complicado en que los filósofos se sienten cómodos. El entrenamiento en ética es importante. Estamos tratando de obligar a ese cambio."
Existen situaciones delicadas para la toma del consentimiento, como por ejemplo:
  1. Obtención del consentimiento informado en pediatría. En estos casos lo que se obtiene como consentimiento de parte de los padres es en realidad un "permiso". Siempre que el niño tenga madurez intelectual suficiente se debe obtener su "asentimiento".
  2. El consentimiento en condiciones médicas agudas que disminuyen la autonomía y competencia del paciente como en el infarto agudo de miocardio. Un reciente artículo publicado en The Lancet (Lancet 2003;361:918-22) describió los resultados de un subestudio prospectivo para evaluar las condiciones de obtención de consentimiento en pacientes con infarto agudo de miocardio incluidos en un estudio clínico multicéntrico. En este trabajo se concluyó que el proceso de consentimiento era inadecuado para la mayoría de las necesidades de los pacientes. La comprensión de la información dada por parte de los pacientes y su competencia para dar un consentimiento autónomo fue menos que óptima.

2) Principio Nº 2: La conducción de los estudios clínicos

  • Los estudios deben ser diseñados con rigurosidad científica asegurando un balance entre los riesgos para los sujetos de investigación y los beneficios tanto para el participante en la investigación como para la sociedad.
  • Adecuados criterios éticos, científicos y clínicos deben guiar el diseño de los estudios, en especial en áreas como criterios de selección, puntos finales, elección del grupo control. Un estudio mal diseñado (por ejemplo, un grupo control inadecuado) seguramente no permitirá que los resultados respondan a los objetivos planteados. En este sentido, no podemos considerar que sea éticamente aceptable someter a los pacientes a los riesgos potenciales de una investigación que no proveerá beneficio (porque no podrá cumplir sus objetivos). Viola el derecho de respeto a la persona si entendemos que el paciente da su consentimiento para participar en un estudio con un fin predefinido que no se podrá cumplir. Por otro lado, los aspectos clínicos no son menos importantes. Con cierta frecuencia nos enfrentamos a estudios clínicos que tienen un diseño correcto y aspectos éticos perfectamente cuidados, pero que finalmente fracasan. Por ejemplo, protocolos en los que la población del estudio seleccionada es tan limitada debido a estrictos criterios de selección que hacen que sea casi imposible alcanzar el reclutamiento necesario para cumplir con el tamaño de la muestra que permita evaluar el estudio. En otras ocasiones, los procedimientos del estudio no pueden llevarse a la práctica clínica en forma adecuada. Es importante el papel que desempeñan los clínicos (que conocen bien la enfermedad y los pacientes) en el diseño del estudio. Los pacientes mismos pueden aportar excelente información en este sentido.
  • Los investigadores deben ser capaces de llevar a cabo el estudio cumpliendo con las normas. Para esto requieren ser adecuadamente entrenados. Los patrocinantes juegan un rol importante en este sentido.
  • Se debe obtener la aprobación del protocolo por el/los comités de ética y la autoridad regulatoria.
  • Se debe exigir la investigador la obtención y documentación adecuada del consentimiento informado.
  • El patrocinante debe verificar el cumplimiento de la normas de GCPs mediante el monitoreo. De encontrarse desviaciones serias, debe tomar medidas correctivas o suspender la participación del investigador. Debe también notificar a la autoridad regulatoria.
  • Los aspectos de seguridad deben ser rigurosamente vigilados por el patrocinante, quien deberá informar oportunamente sobre cualquier información nueva que surja durante la investigación.
  • Se debe asegurar la confidencialidad y la privacidad de los pacientes.
  • Se deben establecer procedimientos de garantía de calidad que aseguren que los datos son generados, documentados y reportados adecuadamente en cumplimiento de la regulación vigente.

3) Principio Nº 3: Asegurar la objetividad en la investigación

  • Este principio busca asegurar que las partes involucradas puedan ejercer un juicio independiente a favor de proteger a los pacientes y asegurar la interpretación objetiva de los resultados. En este sentido, se aconseja comprometer a un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad. Si hay un pago al paciente, éste debe ser razonable (por ejemplo, cobertura de viáticos) y no debe vulnerar la autonomía del paciente.
  • Los pagos a los investigadores deben ser razonables y basados en el trabajo efectivamente realizado. En este sentido la experiencia indica que un pago en exceso no asegura mejor calidad de trabajo.
  • No debe haber pagos ni compensaciones de ningún tipo que dependan de los resultados del estudio.
  • El investigador y su familia no deben tener ninguna relación de propiedad con el producto en estudio ni ser compensados con acciones de la compañía.
  • Si el investigador o su equipo tienen que viajar a una reunión del estudio, se deberán cubrir los costos de viáticos únicamente, siendo el lugar y el tipo de reunión apropiados para los objetivos de la reunión.

4) Principio Nº 4: La publicación de los resultados

  • Es de crucial importancia poner a disposición de los médicos, los pacientes y el público los resultados del estudio a tiempo.
  • Independientemente de los resultados, cualquier información significativa, tanto sobre productos en investigación como sobre productos en el mercado, debe ser comunicada públicamente.
  • El reporte del estudio debe ser disponible para todos los participantes en él.
  • Deben ser autores del trabajo todos aquellos que hayan tenido alguna contribución significativa (por ejemplo, diseño, recolección de datos, análisis). Esto lo que establece el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas.
  • Las publicaciones individuales derivadas de un estudio sólo deben efectuarse con posterioridad a la publicación del estudio principal.
  • Es recomendable que el investigador informe a los pacientes de los resultados del estudio.
  • El patrocinante puede revisar los manuscritos que se deriven del estudio principal.
  • Si el editor de la revista así lo solicita el patrocinante proveerá datos del estudio dentro del marco de la confidencialidad.

Respecto de los requerimientos de publicación, debemos tener en cuenta las normas internacionales establecidas en 1997 (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas) que exigen que los autores hagan públicos sus intereses financieros. Para los estudios patrocinados por la industria farmacéutica se solicita que se especifique el papel del patrocinante en el diseño, análisis e informe de resultados. A futuro se espera que la editoriales contacten a los autores para verificar si tuvieron acceso a los datos y pudieron tomar decisiones independientes. En un reciente artículo publicado por el British Medical Journal (BMJ 2003;326:526-7) se evaluó el cumplimiento de la declaración de intereses financieros. Sobre 268 publicaciones de revistas (como Lancet, BMJ, JAMA, New England Journal of Medicine) se observó que sólo 68 de 100 estudios patrocinados por la industria farmacéutica proveyeron información de intereses financieros.




Bibliografía del artículo

  • Shuster,E . Fifty years later: the significance of the Nuremberg Code. N Engl J Med 1997; 337: 1436-1440.
  • Food and Drud Administration. Information Sheets. The Belmont Report. Declaration of Helsinski. 1998 Update.
  • Nuffield Council on Bioethics. The Ethics related to healthcare in developing countries. April 2002, www.nuffieldbioethics.org
  • PhRMA Principles on Conduct of Clinical Trials and Communication of Clinical Trial Results , July 2002, www.phrma.org
  • Richard, S. Informed consent: edging forward (and backwards).Informed consent is an unavoidable complicated issue. BMJ 1998, 316: 949-951.
  • Williams B.F. Informed consent during the clinical emergency of acute myocardial infarction (HERO-2 consent substudy): a prospective observational study. Lancet 2003:361:918-22
  • Gross, CP; Gupta, AR, Krumholz, HM. Disclosure of financial competing interests in randomised controlled trials: cross sectional review. BMJ; 326: 526-527.
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