LA IMPORTANCIA DE LA CISTATINA C EN LA PRACTICA PEDIATRICA

Conclusión breve
La capacidad de la cistatina C de medir fielmente la velocidad de filtrado glomerular en diversas situaciones clínicas, su fácil dterminación, ya que requiere una simple extracción de sangre, y la independencia de sus valores con respecto a edad, sexo, raza y masa muscular la convierten en un marcador biológico novedoso e interesante con ventajas sobre la creatinina.

Resumen

En los últimos dos años se publicaron más de 200 artículos que hacen referencia a la cistatina C (CisC) como un marcador biológico novedoso. El ritmo de producción constante por células con núcleo, la libre filtración a través de los glomérulos renales debido a su bajo peso molecular y por ser una proteína con carga positiva, la independencia de sus valores en relación con la edad, el sexo, la raza y la masa muscular, convierten la concentración sérica de CisC en un marcador reconocido de insuficiencia renal y de disfunción renal leve en la práctica clínica. A pesar de las limitaciones descritas para la terapia corticoidea y la disfunción tiroidea, la concentración sérica de CisC puede ser útil para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG) de manera confiable y sencilla en pacientes con diversas alteraciones renales como la nefrotoxicidad relacionada con la quimioterapia, malformaciones del tracto urinario, la diuresis residual disminuida en pacientes críticos, así como en la hemodiafiltración, los trasplantes renales y hepáticos, la nefropatía diabética, la anemia de células falciformes y el embarazo. El papel emergente de la CisC sérica como marcador de la gravedad de la enfermedad cardiovascular y la eliminación de drogas puede ampliar el uso clínico de este valioso marcador biológico.

Palabras clave
Cistatina C, función glomerular, pacientes oncológicos, riesgo cardiovascular, eliminación de drogas

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Especialidades

Principal: Pediatría,

Relacionadas: Bioquímica, Cardiología, Diagnóstico por Laboratorio, Nefrología y Medio Interno,

Enviar correspondencia a:
Edit Bárdi, Departments of Pediatrics, Medical and Health Science Center, University of Debrecen, Debrecen, Hungría

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimientos Por las consultas hechas y los consejos dados, al Profesor Csongor Kiss, Departamento de Pediatría, Medical and Health Science Center, Universidad de Debrecen. Este trabajo fue patrocinado por las fundaciones "Para los niños leucémicos" y "Esperanza para los niños leucémicos".

CYSTATIN C AS A MARKER FOR DETECTION OF EARLY GLOMERULAR FAILURE, CARDIOVASCULAR EVENTS AND DRUG ELIMINATION IN PEDIATRIC PATIENTS

Abstract
Over 200 articles have been published in the last 2 years reporting on cystatin C (cysC) as a novel biomarker. Stable production rate by nucleated cells, free filtration by renal glomeruli due to low molecular weight and a positive charge of the protein, and independence on age, sex, race and lean muscle mass render serum concentration of cysC an acknowledged marker of renal failure and mild renal dysfunction in clinical practice. By recognizing the limitations of serum cysC estimation, represented by corticosteroid therapy and thyroid malfunction, it may offer a reliable and easy-to-perform assessment of GFR in patients with various forms of renal impairment such as chemotherapy-related nephrotoxicity, urinary tract malformation, critically ill patients with low residual diuresis, hemodiafiltration, renal and liver transplantation, diabetic nephropathy, sickle cell disease and pregnancy. The emerging role of serum cysC as a marker of cardiovascular disease severity and drug elimination may broaden the clinical use of this valuable biomarker.

Key words
Cystatin C, glomerular function, cancer patients, cardiovascular risk, drug elimination

Artículo completo
Introducción

En los últimos dos años se publicaron más de 200 artículos que informan que la cistatina C (CisC) es un marcador biológico novedoso. La CisC es una proteína citoplasmática de bajo peso molecular (13.4 kDa) constituida por 120 residuos aminoacídicos codificados por un gen de 7.3 kb localizado en el cromosoma 20.¹ En la circulación sanguínea la CisC funciona como un inhibidor de varias proteasas de la cisteína.² Para cumplir con este requerimiento funcional, la CisC es sintetizada constantemente por la mayoría de las células con núcleo de un organismo sano. Se informó que sólo la disfunción tiroidea (tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo) y el tratamiento con corticoides incrementan, mediante la influencia de un promotor, la transcripción del gen de la CisC y por lo tanto su nivel de producción.^3,4

La libre filtración a través de los glomérulos renales debido a su bajo peso molecular y su carga positiva convierten la concentración sérica de CisC en un marcador reconocido de insuficiencia renal y de disfunción renal leve en la práctica clínica.^5,6 En contraste con la concentración sérica de creatinina, la CisC sérica no depende de la edad, sexo, raza, masa muscular y reabsorción tubular. Más aun, el cálculo de la depuración de creatinina puede verse obstaculizado por la necesidad de recolectar una muestra de orina de 24 horas con la mayor exactitud posible, una tarea dificultosa en niños sin control de esfínteres. La diarrea, la incontinencia y la escasa adhesión pueden afectar la recolección de orina incluso en niños mayores. Otros métodos utilizados para investigar la tasa de filtración glomerular (TFG) se basan en la aplicación de sustancias exógenas, algunas de ellas radiactivas.^5,6

La concentración sérica de CisC en individuos sanos varía entre 0.5 y 1.3 mg/l, según el método analítico utilizado.^5,7-10 El cambio en la concentración sérica de CisC ha sido propuesto como un indicador de la función renal, de esta manera los niveles séricos aumentados se asocian casi exclusivamente con una reducción de la TFG.

La concentración urinaria de CisC es baja en individuos sanos, alrededor de 100 μg/l, dado que la proteína es metabolizada por las células del túbulo proximal luego de la filtración glomerular. En contraposición, en pacientes con alteraciones de los túbulos renales la concentración de CisC en orina aumenta alrededor de 200 veces.¹¹

Determinación de CisC

La CisC sérica puede ser determinada con exactitud mediante un ensayo turbidimétrico con utilización de inmunopartículas (Dako, Glostrup, Dinamarca). El valor de referencia mediante este método en niños mayores de 1 año y adultos varía entre 0.63 y 1.33 mg/l. En lactantes sanos, la concentración sérica de CisC es mayor y disminuye gradualmente con la edad: 1.64-2.59 mg/l en neonatos de 1 a 3 días, 1.52-2.40 mg/l en neonatos de 3 a 30 días, 1.08-2.30 mg/l en lactantes de 2 a 4 meses y 1.05-1.52 mg/l entre los 4 y 12 meses de edad. La hemoglobina plasmática y sérica por encima de 200 g/l, la concentración sérica de bilirrubina que excede los 300 μmol/l y la de triglicéridos mayor de 8.5 mmol/l pueden interferir con los resultados de este ensayo. En una pequeña fracción (20%-25%) de pacientes con artritis reumatoidea y niveles aumentados de factor reumatoideo se observaron incrementos de los niveles séricos de CisC en ausencia de una reducción de la TFG.^5,12 Recientemente, la inmunonefelometría (Dade Behring, Marburg, Alemania) se convirtió en un método frecuentemente usado para calcular los valores séricos de CisC. Este método no es afectado por la presencia de hemoglobina, bilirrubina o triglicéridos. El ensayo es específico para CisC. El estudio es reproducible con valores exactos entre 0.23 y 8 mg/l.¹⁰

Tanto la concentración urinaria como sérica de CisC puede ser medida por un método que consiste en un inmunoensayo cuantitativo en sándwich utilizando los novedosos anticuerpos monoclonales anti-CisC (HyTest, Turku, Finlandia).

El papel de la determinación de CisC en diferentes situaciones clínicas

En nuestra experiencia, la CisC sérica demostró ser un adecuado marcador de la función glomerular en niños con cáncer. En dos estudios previos analizamos el excedente de muestras de suero para diagnóstico obtenidas de 200 niños con leucemia y tumores sólidos. Noventa y dos pacientes estaban recibiendo quimioterapia y 108 eran sobrevivientes de larga data. Los pacientes con leucemia y linfoma habían recibido corticoides durante la etapa de inducción y posconsolidación, además de otras drogas citostáticas. La función glomerular de los pacientes con tratamiento quimioterapéutico fue medida inmediatamente antes de éste y 8 a 24 horas después de haber recibido agentes potencialmente nefrotóxicos como cisplatino, carboplatino, metrotexato, ciclofosfamida, ifosfamida y derivados antraciclínicos. Encontramos diferencias significativas entre las mediciones séricas de CisC anteriores y posteriores al tratamiento de pacientes que recibieron cisplatino, metrotexato, ciclofosfamida e ifosfamida en dosis única. La concentración sérica de CisC también se elevó significativamente luego de la administración de diferentes combinaciones de agentes citostáticos en el mismo día.⁵ Sin embargo, en los pacientes pediátricos oncológicos que sobrevivieron un tiempo prolongado sólo encontramos elevaciones significativas en la CisC en aquellos que presentaron tumor de Wilms, particularmente en pacientes de alto riesgo que recibieron ifosfamida y carboplatino.⁶

Otros estudios también identificaron la CisC sérica como un marcador confiable de toxicidad glomerular tanto en niños como adultos con cancer.^13-15 Rybac y col. hallaron valores elevados de CisC sérica en forma transitoria luego de la administración de metrotexato y luego de la finalización del tratamiento con el protocolo ALL.¹⁶

La CisC sérica ha sido propuesta como un marcador alternativo para estimar la TFG en diferentes situaciones clínicas. En niños con malformaciones de la vía urinaria, la concentración sérica de CisC demostró una mayor correlación con el centellograma renal con tecnecio 99 que la concentración sérica de creatinina o la formula de Schwartz.¹⁷ En pacientes críticamente enfermos con insuficiencia renal el nivel de CisC está en relación inversa con la diuresis residual. Se demostró que niveles altos de CisC están asociados con diuresis residual disminuida, mayor duración de la hemodiafiltración y mayor mortalidad en la unidad de cuidados intensivos en pacientes tratados con hemodiafiltración continua.¹⁸ Se encontró que la CisC sérica tiene mayor exactitud para medir la TFG que la creatinina sérica y la depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault en pacientes con función renal alterada leve a moderada.¹⁹ Los niveles de CisC sérica reflejan los cambios en la TFG producidos durante el embarazo y también en el período posnatal.²⁰ En pacientes con trasplante hepático ortotópico, la CisC sérica se presentó como un marcador confiable de la función glomerular durante el período inmediatamente posterior al trasplante, especialmente cuando el fin fue identificar cambios moderados de la TFG.²¹ En los pacientes con trasplante renal, las fórmulas basadas en la CisC fueron más precisas para predecir la TFG que las fórmulas tradicionales basadas en la creatinina.²² En este grupo de pacientes el método con la CisC tuvo una limitación en los primeros cinco días posteriores al trasplante debido a los niveles elevados de medicación corticoidea.²³ La CisC sérica se correlaciona bien con los niveles de albuminuria y demostró ser un marcador preciso para la disfunción renal de pacientes con anemia de células falciformes.²⁴ La CisC podría ser útil como examen de pesquisa para hacer un seguimiento de la disfunción glomerular en pacientes diabéticos.^25,26

Actualmente, la CisC se usa cada vez más frecuentemente como un marcador de la eliminación de drogas y se demostró que al menos es tan buena como la creatinina para predecir la depuración de aquellas drogas que se eliminan en forma muy dependiente de la TFG.²⁷ En el caso del topotecán, la CisC es un marcador de la eliminación de esta droga superior a la creatinina sérica. La CisC merece ser estudiada en más detalle como un cofactor promisorio para el cálculo del valor sérico de las drogas, así como criterio de selección para estudios clínicos de drogas que se eliminan total o parcialmente por los riñones.²⁸

Recientemente se sugirió que la concentración sérica de CisC podría ser un marcador eficaz para medir riesgo de complicaciones graves en pacientes con enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.^29,30 Aquellos pacientes oncológicos que sobrevivieron y recibieron en algún momento de su evolución terapia radiante, especialmente cuando la zona de radiación incluyó corazón o eje hipotálamo-hipofisario, o recibieron quimioterapia específica se identificaron en mayor peligro de presentar factores de riesgo o sufrir enfermedades cardiovasculares.³¹

Es necesario realizar más estudios entre los sobrevivientes de enfermedades oncológicas, en particular los niños y otros grupos de pacientes, para definir la función de la CisC como un marcador de factor de riesgo cardiovascular.

Conclusión

La velocidad de producción constante por células con núcleo, la libre filtración por los glomérulos renales debido a su bajo peso molecular y a su carga positiva, la nula relación con la edad, sexo, raza y masa muscular convierten la concentración sérica de CisC en un marcador reconocido de insuficiencia renal y de disfunción renal leve en la práctica clínica. Al reconocer las limitaciones del valor de la concentración sérica de CisC, descritas para la terapia corticoidea y la disfunción tiroidea, se puede ofrecer una medición de la TFG confiable y de fácil realización en pacientes con diversas alteraciones renales, que facilitará en un futuro nuevas estrategias de prevención. El papel emergente de la CisC sérica como marcador de la gravedad de la enfermedad cardiovascular y la eliminación de drogas puede ampliar el uso clínico de este valioso marcador biológico.

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