ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS EN LA NEFRITIS LUPICA

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Introducción

Los anticuerpos antifosfolípidos (Ac aFL), es decir anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticoagulante lúpico (AL) constituyen un grupo de anticuerpos dirigido contra antígenos fosfolipídicos con carga negativa sobre las membranas de las células endoteliales y las plaquetas. La presencia de Ac aFL se asocia firmemente con un estado trombofílico y con morbilidad en el embarazo.

Según una declaración de consenso internacional reciente el síndrome antifosfolípidos se definió como la presencia de por lo menos uno de los siguientes criterios de laboratorio: i) AL, ii) aCL IgG o IgM en títulos > 40 GPL, iii) glucoproteína-I anti-Beta2 IgG o IgM en títulos por encima del percentilo 99; (todas estas pruebas confirmadas en 2 ocasiones con 12 semanas de separación) y uno de los siguientes criterios clínicos:

a) trombosis de los vasos arteriales, venosos o de los pequeños vasos en cualquier tejido u órgano;

b) morbilidad del embarazo: muerte inexplicable de un feto normal en la semana 10 de gestación o más allá de ella o nacimiento antes de las 34 semanas de gestación debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria, o tres abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación.¹

El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad en la cual se presentan más comúnmente Ac aFL. La prevalencia de Ac aFL en pacientes con nefritis lúpica varía de un 22% a un 45% en diferentes estudios.^2-6 Este amplio rango probablemente se debe a los diferentes métodos de detección de Ac aFL y en los diferentes criterios utilizados para definir la positividad de los Ac aFL. Se ha descrito un amplio espectro de manifestaciones renales asociadas con Ac aFL, como estenosis de la arteria renal, infarto renal, trombosis de la vena renal, microangiopatía trombótica aguda o crónica,^7,8 descrita recientemente como una "nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos" (NAAF).^9-10 Aunque existen pruebas de que los Ac aFL pueden exponer a los pacientes con nefritis lúpica a un riesgo mayor de trombosis vascular y morbilidad del embarazo,^7,8 el impacto de estos anticuerpos sobre la historia natural de la nefritis lúpica está lejos aún de ser claro. Esto puede deberse a la pequeña cantidad de pacientes reclutados en los estudios disponibles, al breve seguimiento^2,11-15 y a las manifestaciones clínicas e histológicas complejas de la nefritis lúpica y la NAAF, lo que hace difícil identificar el impacto de los Ac aFL sobre el pronóstico de la nefritis lúpica.

Lesiones histológicas renales

La asociación de Ac aFL con microangiopatía trombótica, un trastorno oclusivo microvascular caracterizado por agregación sistémica o intrarrenal de plaquetas, trombocitopenia y lesión mecánica de los eritrocitos fue descrita inicialmente en pacientes con LES por Baldwin y col.,¹⁷ y Bathena y col.¹⁸ En otro contexto clínico, Kincaid-Smith y col.¹⁹ mostraron microangiopatía trombótica aguda o cicatrizada en biopsias renales de 12 pacientes con AL e insuficiencia renal relacionada con el embarazo.

Recientemente la microangiopatía trombótica se ha definido como una NAAF aguda.⁹ Las lesiones histológicas observadas en la biopsia renal en la microangiopatía trombótica aguda se caracterizan por trombosis glomerular difusa, infiltración leve de células intersticiales y trombosis arteriolar. Sin embargo, estas lesiones no son patognomónicas de la NAAF aguda y pueden observarse en riñones con nefritis lúpica¹⁶ independientemente de la presencia de Ac aFL. La microangiopatía trombótica es una complicación bastante rara de la nefritis lúpica, su prevalencia en pacientes con anticuerpos aFL y sin ellos varía desde menos del 1% hasta el 17%.^6,10,20,21 Daugas comparó la presencia de microangiopatía trombótica en pacientes positivos y negativos para Ac aFL con LN.¹⁰ No se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos (20% en los pacientes positivos para Ac aFL versus 15% en los negativos). Sin embargo, la microangiopatía trombótica se asoció firmemente con la presencia de AL; la prevalencia fue del 33% en los pacientes AL positivos y del 14% en aquellos AL negativos (p = 0.007).

La fase "subaguda" de la microangiopatía trombótica, caracterizada por trombos dispersos de fibrina en los capilares glomerulares, se observa más a menudo en la biopsia renal de pacientes con nefritis lúpica. La prevalencia de trombos de fibrina en los pacientes con nefritis lúpica con Ac aFL o sin ellos varía desde el 17% hasta el 51%.^{4,11,14,22,23} La cantidad de trombos glomerulares puede ayudar a identificar qué pacientes son portadores de Ac aFL. De hecho, la mayoría de los investigadores observó una cantidad significativamente mayor de trombos glomerulares en los pacientes Ac aFL positivos que en los pacientes Ac aFL negativos.^11,14,15,22 Dado que los trombos glomerulares pueden predecir la aparición posterior de esclerosis glomerular,^23,24 es posible especular que los pacientes Ac aFL positivos tienen peor pronóstico renal que los pacientes Ac aFL negativos. En la fase crónica de la microangiopatía trombótica es difícil diferenciar entre las lesiones de nefritis lúpica y aquellas producidas por Ac aFL. Ambas enfermedades pueden conducir a hialinosis glomerular, atrofia tubular, fibrosis intersticial y aterosclerosis. Recientemente, se han descrito algunas de estas lesiones, ya sea aisladas o asociadas, en pacientes con Ac aFL primarios y se han definido como una NAAF crónica.⁹ Estas lesiones se caracterizan por hiperplasia fibrosa de la íntima de las paredes arteriolares con proliferación celular intensa de miofibroblastos, oclusión vascular fibrosa, trombosis vascular organizada y atrofia cortical focal. Daugas y col¹⁰ comunicaron que se observó un cuadro de NAAF en 36 de 114 pacientes con nefritis lúpica, y la prevalencia fue significativamente mayor en los pacientes AL positivos (48%) que en los pacientes AL negativos (18%, p = 0.0001). En cambio, no se observó ninguna asociación con Ac aFL o aCL. Como la fase crónica de la microangiopatía trombótica produce un alto índice de cronicidad se puede considerar que es un elemento de predicción de una mala respuesta renal.¹⁶ Tektonidou documentó NAAF, definida como la presencia de por lo menos una de las lesiones antes mencionadas, en 35 de 151 pacientes con nefritis lúpica.²⁵ Se presentó NAAF en 32 de los 81 pacientes aFL positivos y en 3 de los 70 pacientes aFL negativos, y la diferencia fue significativa. Se observó una asociación firme entre NAAF y síndrome antifosfolípidos, AL, aCL y livedo reticularis.

Otro punto a analizar se vincula con la correlación entre Ac aFL y las diferentes clases histológicas de nefritis lúpica. La mayoría de los investigadores no pudo encontrar ninguna asociación entre Ac aFL y las distintas clases histológicas.^{4-6,10,11,14,15} Sin embargo, dos estudios^26-27 comunicaron una asociación firme entre Ac aFL y nefritis membranosa (clase V). Más aun, algunas comunicaciones episódicas mostraron que algunos pacientes con positividad para Ac aFL y síndrome nefrótico presentaban nefritis membranosa en la biopsia renal.^8,28-33 Como la nefritis membranosa puede preceder a las manifestaciones clínicas y biológicas del LES,³⁴ algunos de estos pacientes podrían finalmente evolucionar a esta enfermedad. Por último, los ratones con inmunodeficiencia que recibieron transfusiones de linfocitos de sangre periférica de un paciente con síndrome antifosfolípidos y nefritis membranosa sufrieron Ac aFL seguida por lesiones renales compatibles con una nefritis membranosa humana.²⁸ En nuestro propio estudio sobre 111 pacientes con nefritis lúpica, confirmamos una asociación importante entre Ac aFL y nefritis membranosa.³⁵

En conclusión, en la biopsia renal de pacientes positivos para Ac aFL con nefritis lúpica no existe ninguna lesión patognomónica en la fase aguda o crónica, pero la prevalencia de las lesiones que caracterizan a la NAAF aguda y crónica⁹ es significativamente mayor en los pacientes con nefritis lúpica que presentan Ac aFL comparados con aquellos sin Ac aFL. Todas estas lesiones son elementos de predicción de mal pronóstico renal. Es difícil explicar la asociación con la nefritis lúpica clase V observada en algunos estudios. Se necesitan más datos para excluir la posibilidad de que esta asociación sea simplemente casual.

Manifestaciones clínicas

Desde el punto de vista clínico las manifestaciones renales de la nefritis lúpica y las de la NAAF pueden ser similares. La presentación clínica se caracteriza en ambas enfermedades por insuficiencia renal o proteinuria, hematuria e hipertensión arterial. La insuficiencia renal y la hipertensión arterial se observan más a menudo en la NAAF mientras que la proteinuria y la hematuria son más frecuentes en la nefritis lúpica (Tabla 1). Algunos autores compararon las características clínicas de la presentación de la nefritis lúpica en pacientes Ac aFL positivos y negativos.^{4-6,10,11,15,35} Muchos de estos estudios no comunicaron ninguna diferencia entre los pacientes Ac aFL positivos y negativos en términos de creatinina en plasma,^15,35 proteinuria^5,6,10,15 y hematuria^5,15,34 en el momento de la presentación de la nefritis lúpica. Sin embargo, otros investigadores comunicaron creatinina plasmática más alta^10,11 y mayor proteinuria⁴ en el momento de la presentación en pacientes Ac aFL positivos. En los 111 pacientes con nefritis lúpica en seguimiento en nuestra unidad no pudimos hallar ninguna diferencia en el momento de la presentación entre 29 pacientes Ac aFL positivos comparados con los 82 pacientes Ac aFL negativos en relación con su sexo, edad media, creatinina en plasma, proteinuria y síndrome nefrótico.³⁵

La hipertensión arterial es frecuente en la NAAF. Daugas y col.¹⁰ comunicaron que en los pacientes con nefritis lúpica se presentaba hipertensión en el 60% de los pacientes con NAAF pero sólo en el 28% de aquellos sin esta patología (p = 0.001). En nuestra serie, el 76% de los pacientes Ac aFL positivos y el 50% de los pacientes Ac aFL negativos presentaron hipertensión arterial persistente (p = 0.028).²⁷ Estos datos no son sorprendentes si consideramos que los Ac aFL pueden producir lesiones agudas y crónicas de las arterias preglomerulares, arciformes, interlobulillares o incluso de las arterias renales principales. Además se comunicó que los Ac aFL aumentan la expresión endotelial de mRNA de preproendotelina, el factor de contracción más potente derivado del endotelio.³⁶

Resultados

Una pregunta que aún sigue sin respuesta se refiere al impacto de los Ac aFL sobre la historia natural de la nefritis lúpica. En teoría las lesiones renales histológicas producidas por Ac aFL así como la aparición de hipertensión arterial persistente en un número considerable de pacientes positivos para Ac aFL que tienen nefritis lúpica deben considerarse elementos de predicción de mal pronóstico renal. Sin embargo los datos clínicos son contradictorios. Bahandari y col.¹¹ siguieron 11 pacientes con nefritis lúpica durante un período medio de 41 meses. En el momento de la presentación, los pacientes positivos para aCL tenían creatininemia más alta, mayor grado de esclerosis, formación de semilunas y trombos en la biopsia renal. No obstante, a pesar de estas diferencias en el momento de la presentación, ni la supervivencia del paciente ni la pendiente de la recíproca de creatininemia sobre tiempo mostró ninguna diferencia significativa. Daugas y col.¹⁰ observaron que el pronóstico renal era similar en pacientes positivos para Ac aFL y negativos para ablación térmica después de un seguimiento medio de 22 meses a pesar del mayor índice de cronicidad de los pacientes con NAAF. Es posible que estos resultados estuvieran influidos por la pequeña cantidad de pacientes y por el corto seguimiento de estos estudios. En cambio, Stratta y col.² comunicaron que la mortalidad (15%) y la insuficiencia renal terminal (15%) tendieron a ser más frecuentes en pacientes con LES y anticuerpos AL positivos por lo menos en una ocasión que en pacientes negativos para AL (mortalidad del 2% e insuficiencia renal terminal del 9%).

En nuestra experiencia,³⁵ después de un seguimiento promedio de más de 14 años, el 45% de los pacientes Ac aFL positivos comparados con el 19.5% de los pacientes negativos (p = 0.01) padeció insuficiencia renal crónica. El análisis de log rank confirmó que los pacientes Ac aFL positivos tenían peor supervivencia renal que los pacientes negativos, sobre todo después del 15º año de observación. Nuestros datos sugieren que las lesiones vasculares renales debidas a Ac aFL necesitan un período prolongado para inducir un deterioro importante de la función renal.

Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo para confirmar la contribución de los Ac aFL en la aparición de insuficiencia renal crónica en pacientes con nefritis lúpica y para evaluar el efecto protector de un tratamiento dirigido a prevenir las lesiones renales vasculares producidas por Ac aFL.

Manifestaciones extrarrenales de los Ac aFL en pacientes con nefritis lúpica

Manifestaciones trombóticas

Durante el seguimiento, 33 de los 111 pacientes con nefritis lúpica (30%) controlados en nuestra unidad³⁵ sufrieron uno o más acontecimientos trombóticos (Tabla 2). El 69% de los pacientes con anticuerpos aFL positivos experimentó uno o más eventos trombóticos durante el seguimiento en comparación con el 16% del grupo con anticuerpos aFL negativos (p = 0.00001). La aparición de todos los eventos trombóticos se asoció significativamente con la positividad de los anticuerpos aCL IgG pero no de los anticuerpos aCL IgM; el análisis separado de la trombosis arterial y venosa mostró que los anticuerpos aCL se asociaban sólo con mayor riesgo de trombosis arterial (Tabla 2). Por el contrario, los pacientes AL positivos mostraron un riesgo mayor de trombosis arterial y venosa (Tabla 2). Estos datos concuerdan con la experiencia de Petri,³³ que observó afección vascular en el 50% al 70% de los pacientes con anticuerpos aFL positivos y LES después de 20 años de seguimiento. Tanto los anticuerpos AL como aCL se correlacionaron con trombosis, aunque los AL mostraron un valor de predicción más importante.

Anticuerpos aFL y embarazo en pacientes con nefritis lúpica

Una revisión de 10 estudios de 554 mujeres con LES observó que la pérdida fetal variaba del 39% al 59% en pacientes con Ac aFL comparado con 16% al 20% en aquellas sin estos anticuerpos, el 36% en pacientes con anticoagulante lúpico versus el 13% en las pacientes negativas y el 39% en pacientes con anticuerpos anticardiolipina comparadas con el 18% en las pacientes negativas.³⁸ Los datos acerca del pronóstico de las pacientes lúpicas embarazadas con Ac aFL son escasas. Dos estudios no observaron ninguna correlación entre la presencia de anticuerpos aFL y el pronóstico fetal,^39,40 pero la cantidad de pacientes Ac aFL positivas evaluada fue baja. Packham y col.⁴¹ comunicaron una pérdida fetal en el 53% de los embarazos en pacientes con nefritis lúpica y anticuerpos aFL comparado con un 14% en pacientes con anticuerpos negativos. Nuestros resultados concuerdan, ya que en un análisis multivariado de 70 embarazos en pacientes con nefritis lúpica, los anticuerpos aFL aparecieron como elemento de predicción independiente de la pérdida fetal. Nosotros observamos una pérdida fetal del 13% en las pacientes negativas para anticuerpos aFL en comparación con el 83% en las pacientes positivas.⁴²

Impacto de los Ac aFL en pacientes con trasplante renal y nefritis lúpica

Algunos artículos sugirieron que el pronóstico de trasplante renal puede ser afectado adversamente por la presencia de Ac aFL.^43,44 Stone⁴⁴ comunicó que 10 de 25 pacientes con LES y anticuerpos aFL positivos enviados para trasplante renal sufrieron eventos clínicos asociados a estos anticuerpos en contraposición a sólo 5 de los 60 pacientes con lupus y anticuerpos aFL negativos. En los tres primeros meses después del trasplante 3 de los 10 pacientes descritos fallecieron y 5 perdieron su trasplante por un síndrome antifosfolípidos. Lamentablemente, no se proporcionó ninguna comparación con un grupo control de pacientes sin LES en ese estudio. En nuestra unidad, entre junio de 1982 y 2004, 33 adultos con nefritis lúpica recibieron 35 aloinjertos renales.⁴⁵ Se compararon los resultados de estos transplantes y los de 70 controles transplantados durante el mismo período y apareados por edad, sexo y origen del donante. El seguimiento promedio después del trasplante renal fue de 91 ± 59 meses en los pacientes lúpicos y de 90 ± 64 meses en los controles. Se produjeron complicaciones trombóticas en 9 pacientes con LES (26%) y en 6 controles (8.6%) (p = 0.038) (Tabla 3).

En los pacientes con LES los eventos trombóticos tuvieron lugar después de 70.4 ± 53.6 meses luego del trasplante renal (rango 0-147 meses). En el grupo con LES, 6 de los 7 pacientes positivos para anticuerpos aFL sufrieron complicaciones trombóticas mientras que sólo 3 de 17 pacientes con anticuerpos aFL negativos sufrieron eventos trombóticos (p = 0.015). Nuestros resultados destacan que la trombosis en los pacientes con LES puede aparecer en cualquier momento durante el seguimiento. De hecho, sólo una complicación trombótica tuvo lugar poco después del trasplante renal, mientras que todos los otros eventos ocurrieron entre 17 y 147 meses después del trasplante.

Bibliografía del artículo
1. Miyakis S, Lockshin SM, Atsumi T, Banch DW, Brey, R, Derksen RHWM, De Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis A. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Throm Hemost 4:295-306, 2006.
2. Stratta P, Canavese C, Ferrero S, Grilli A, Salomone M, Schinco PC, Fusaro E, Montaruli B, Santi S, Piccoli G. Catastrophic antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. Ren Fail 21:49-61, 1999.
3. Abu-Shakra M, Urowitz MB, Gladman DD, Ritchie S. The significance of anticardiolipin antibodies in patients with lupus nephritis. Lupus 5:70-73, 1996.
4. Perdiguero M, Boronat M, Marco P, Rivera F. The role of antiphospholipid antibodies in lupus nephropathy. Nephron 71:35-39, 1995.
5. Naiker IP, Rughubar KN, Duursma J, Pudifin DJ, Seedat YK. Anticardiolipin antibodies in South African patients with lupus nephritis: a clinical and renal pathological study. Am J Nephrol 20:351-357, 2000.
6. Fofi C, Cuadrado MJ, Godfrey T, Abbs I, Khamashta MA, Hughes GR. Lack of association between antiphospholipid antibody and WHO classification in lupus nephritis. Clin Exp Rheumatol 19:75-77, 2001.
7. Piette JC, Cacoub P, Wechsler B. Renal manifestation of the antiphospholipid syndrome. Semin Arth Rheum 23:357-366, 1994.
8. Piette JC, Kleinknecht D, Bach JF. Renal manifestations in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shonfield Y, editors, CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 169, 1996.
9. Nochy D, Dougas E, Droz D, Beaufils H, Grunfeld JP, Piette JC, Bariety J, Hill G. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid antibodies. J Am Soc Nephrol 10:507-518, 1999.
10. Daugas E, Nochy D, Houng LT, Duhaut P, Beaufils H, Caudwell V, Bariety J, Piette JC, Hill G. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol 13:42-52, 2000.
11. Bhandari S, Harnden P, Brownjohn AM, Turney JH. Association of anticardiolipin antibodies with intraglomerular thrombi and renal dysfunction in lupus nephritis. Q J Med 91:401-409, 1998.
12. Gulko PS, Reveille JD, Koopman WJ, Burgard SL, Bartolucci AA, Alarcon GS. Anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus: clinical correlates, HLA associations and impact on survival. J Rheumatol 20:1684-1693, 1993.
13. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, Domenech I, Aydintung AO, Jedrika-Goral A, De Ramon E et al. Systemic lupus erythematosus: Clinical and immunological patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. The European working party on systemic lupus erythematosus. Medicine 72:113-124, 1993.
14. Frampton G, Hicks J, Cameron JS: Significance of anti-phospholipid antibodies in patients with lupus nephritis . Kidney International 39:1225-1231, 1991.
15. Farrugia E, Torres VE, Gastineau D, Michet CJ, Holley KE. Lupus Anticoagulant in systemic lupus erythematosus: a clinical and renal pathological study. Am J Kidney Dis 20:463-471, 1992.
16. Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, Antonovych TA, Kullick ME, Klippel JH, Decker JL, Balow JE. Prognostic factors in lupus nephritis. Contributions of renal histological data. Am J Med 75: 382-391, 1983.
17. Baldwin DS, Gluk MC, Lowenstain J, Gallo JR. Lupus nephritis: clinical course as related to morphological forms and their transitions. Am J Med 62:12-30, 1977.
18. Bathena DB, Sobel BJ, Migdal SD. Non-inflammatory microangiopathy of systemic lupus erythematosus ("lupus vasculitis"). Am J Nephrol 1:144-159, 1981.
19. Kincaid-Smith Pfairley KF, Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q J Med 69:795-815, 1988.
20. Banfi G, Bertani T, Boeri V, Faraggiana T, Mazzucco G, Monga G, Sacchi G. Renal vascular lesions as a marker for poor prognosis in patients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 18:240-248, 1991.
21. Descombes F, Droz D, Drouet L, Grunfeld JP, Lesavre P. Renal vascular lesions in lupus nephritis. Medicine 76:355-368, 1977.
22. Glueck HI, Kant KS, Weiss MA, Pollak VE, Miller MA, Coots M. Thrombosis in systemic lupus erythematosus. Relation to the presence of circulating anticoagulants. Arch Intern Med 145:1389-1397, 1985.
23. Kant KS, Pollak VE, Weiss MA, Glueck HI, Miller AN, Hess EV. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. Medicine 60:71-86, 1981.
24. Pollak VE. Glomerular thrombosis predicts progression of glomerulonephritis: can we prevent progression? Am J Kideny Dis 26:535-540, 1995.
25. Tektonidou MG, Sotsiou F, Nakopolou L, Vlacoyannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Antiphospholipid syndrome nephropahy in patients with systemic lupus erythrmstosus and antiphospholipid antibodies prevalence, clinical association and long-term outcome. Arthritis Rheum 52:988-999, 2005.
26. Zea Mendoza A, Rodríguez García A, Irigoyen Oyarzábal MV, Vásquez Díaz M, Pardo Vigo A, Mampaso FM. Anticuerpos antifosfolípidos en el lupus eritematoso sistémico. Incidencia, significación y relaciones con la nefritis lúpica. Med Clin Barc 92:724-728, 1989.
27. Pasquali S, Banfi G, Zucchelli A, Moroni G, Ponticelli C, Zucchelli P. Lupus membranous nephropathy long term outcome. Clin Nephrol 39:175-182, 1993.
28. Levy Y, Ziporen L, Gilburd B, George J, Polak-Charcon S, Amital H, Cledes J, Youinou P, Shoenfeld Y. Membranous nephropathy in primary antiphospholipid syndrome: Description of a case and induction of renal injury in SCID mice. Human Antibodies and Hybridomas 7:91-96, 1996.
29. D'Agati V, Kunis C, Williams G, Appel GB. Anticardiolipin antibodies and renal disease: a report of three cases. J Soc Nephrol 1:777-784, 1990.
30. Minisola G, Polzrio V, Bancheri C, Ceralli F, Carnabuci A, Onetti Muda A. Atypical renal onset and involvement in primary antiphospholipid syndrome. Cl Exp Rheum 16:102-104, 1998.
31. Levy Y, George J, Ziporen L, Cledes J, Amital H, Bar-Dayan Y, Afek A, Youinou P, Shoenfeld Y. Massive proteinuria as a main manifestation of primary antiphospholipid syndrome. Pathobiology 66:49-52, 1998.
32. Nochy D, Daugas E, Hill G, Grunfeld JP. Antiphospholipid syndrome nephropathy. J Nephrol 15:446-461, 2002.
33. Liano F, Mampaso F, García Martín F, Pardo AQ, Orte L, Teruel L, Quereda C, Ortuno J. Allograft membranous glomerulonephritis and renal-vein thrombosis in patient with lupus anticoagulant factor. Nephrol Dial Transplant 3:648-649, 1988.
34. Ponticelli C, Moroni G. Lupus nephritis. J Nephrol 13:385-399, 2000.
35. Moroni G, Ventura D, Riva P, Panzeri P, Quaglini S, Banfi G, Simonini P, Bader R, Meroni PL, Ponticelli P. Antiphospholipid antibodies are associated with an increased risk of chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis. Am J Kideny Dis 43:28-36, 2004.
36. Atsumi T, Khamashta MA, Haworth RS, Brooks G, Amengual O, Ichikawa K, Koike T, Hughes GR. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for endothelin 1. Arthritis Rheum 41:800-807, 1998.
37. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 15:145-151, 2000.
38. McNeil HP, Chesterman CN, Krilis SA. Immunology and clinical importance of aPL. Adv Immunol 49:193, 1991.
39. Houng LT, Wechsler B, Vauther-Brouzes D, Beaufils H, Lefevre G, Piette JC. Pregnancy in past or present lupus nephritis: a study of 32 pregnancies from a single center. An Rheum Dis 60:599-604, 2001.
40. Oviasu E, Hicks J, Cameron JS. The outcome of pregnancy in women with lupus nephritis. Lupus 1:19-25, 1991.
41. Packham DK, Lam SS, Nicholls K, Fairley KF, Kinkaid-Smith PS. Lupus nephritis and pregnancy. Q J Med 83:315-324, 1992.
42. Moroni G, Quaglini S, Banfi G, Caloni M, Finazzi S, Ambroso G, Como G, Ponticelli C. Pregnancy in lupus nephritis. Am J Kidney Dis 40:713-720, 2002.
43. Wagenknecht DR, Becker DG, LeFor WM, McIntyre JA. Antiphospholipid antibodies are a risk factor for early allograft failure. Transplantation 68:241-246, 1999.
44. Stone JH, Amed WJC, Criswell LA. Antiphospholipid antibody syndrome in renal transplantation: occurrence of clinical events in 96 consecutive patients with systemic lupus erythematosus. Am J of Kidney Diseases 34:1040-1047, 1999.
45. Moroni G, Tantardini F, Gallelli B, Quaglini S, Banfi G, Poli F, Montagnino G, Messa PG, Ponticelli C. Long-term prognosis of renal transplant in patients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 45:903-913, 2005.