TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Y ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA

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Introducción

La eficacia de la estrogenoterapia sustitutiva (ES) y, más ampliamente, la terapia de reemplazo hormonal (TRH), tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) ha sido un tema ardientemente discutido durante más de dos décadas. Los estudios de TRH y enfermedad de Alzheimer pueden subdividirse en tres tipos: ciencia básica, ensayos clínicos aleatorizados (ECA) e investigación epidemiológica. Mientras los estudios de ciencia básica generalmente apoyan el papel neuroprotector de los estrógenos, los resultados de los ECA y de los estudios epidemiológicos han sido menos parejos. Hasta hace pocos años, existía un consenso general de que la TRH podría al menos reducir el riesgo de padecer EA. Sin embargo, la idea, sostenida durante mucho tiempo, de la TRH como profilaxis contra la declinación cognitiva y la demencia fue puesta en duda con el hallazgo de mayor riesgo de demencia (incluidas las demencias no Alzheimer) comunicado en 2002 por el Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS).¹ A pesar de estas preocupaciones iniciales, un examen de las limitaciones del WHIMS, así como de otras pruebas a partir de ECA en progresión y estudios de ciencia básica, demuestra que al menos algunas formas de TRH siguen siendo un neuroprotector válido que puede preservar las capacidades cognitivas en las mujeres posmenopáusicas y evitar la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Aquí, describimos los adelantos recientes en la investigación referentes a TRH y enfermedades neurodegenerativas, que incluyen EA, demencia asociada a HIV y enfermedad de Parkinson.

Terapia de reemplazo hormonal y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida que conduce a la demencia. Es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente y se cree que afecta a más de 4 millones de personas en los Estados Unidos solamente. De hecho, la EA se presenta en el 6% de la población mayor de 65 años y aumenta en un factor de 2 con cada cinco años de edad (Cummings, 2004).

Hasta la fecha, el estudio más grande dirigido a investigar los efectos cognitivos prolongados de la TRH es el Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), un estudio auxiliar del Women’s Health Initiative (WHI). El WHI fue un estudio prospectivo que reclutó 7 479 mujeres posmenopáusicas que fueron asignadas aleatoriamente a uno de las dos ramas del estudio. Aquellas que tenían histerectomías fueron aleatorizadas a recibir estrógenos equinos conjugados (EEC) en comparación con el grupo placebo, mientras que las que tenían útero intacto fueron aleatorizadas para comparar EEC + medroxiprogesterona con placebo. Lamentablemente, debido a riesgos para la salud no previstos asociados con la TRH, ambas ramas del WHI fueron interrumpidas antes de completarse. La rama de EEC + medroxiprogesterona se suspendió debido a un riesgo ligeramente elevado de cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar y cáncer de mama, mientras que la rama con EEC se concluyó después del séptimo año debido a un riesgo excesivo de accidente cerebrovascular (hubo 12 accidentes cerebrovasculares adicionales por 10 000 persona-años).² Al contrario de lo que se esperaba, los datos provenientes del WHIMS mostraron que las mujeres que recibían EEC + medroxiprogesterona tenían un riesgo elevado de declinación cognitiva en comparación con el grupo placebo.³ Se observó una tendencia similar entre las que sólo usaron EEC, aunque no alcanzó significación estadística. Los datos agrupados provenientes de ambas ramas del estudio condujeron a una tasa notablemente más alta de demencia entre las mujeres que recibían hormonas en relación con los grupos placebo (92 vs. 50). El deterioro cognitivo leve, que se cree que es un estadio prodrómico de la enfermedad de Alzheimer, también fue significativamente elevado entre los grupos con hormonas (169 vs. 127).

Una consecuencia inmediata de estos hallazgos fue la estipulación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos –que controla los ensayos clínicos y la investigación y la producción de fármacos– de colocar una advertencia sobre el riesgo elevado de demencia en el envase de los productos de TRH. Más recientemente se publicaron los resultados de otro estudio auxiliar del WHI, que se concentró específicamente en los cambios a largo plazo en la cognición y el estado de ánimo.⁵ Ese estudio, denominado Women’s Health Initiative Study of Cognitive Aging (WHISCA), utilizó los datos de 1 416 mujeres del WHIMS que recibieron EEC + medroxiprogesterona y que habían sido sometidas a una evaluación neuropsicológica completa. Se observó que el grupo con EEC + medroxiprogesterona sufría una declinación más rápida en una escala de aprendizaje verbal. Estos resultados fueron interpretados como nuevas pruebas de una declinación cognitiva específica en las mujeres que recibían TRH.

A pesar de la gran escala y la duración prolongada del WHI y sus estudios auxiliares, pronto quedó claro que estaban cargados de algunas limitaciones graves. En primer lugar, en sus análisis de los datos de WHI y WHIMS, los investigadores reunieron todas las demencias en una única categoría que incluía EA, demencia vascular, demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia del lóbulo frontal, entre otras. Esto limitó claramente la interpretación de los resultados. En segundo lugar, también se ha sugerido, y de hecho ha sido señalado por los investigadores del WHIMS, que las tasas más altas de demencia entre los grupos con tratamiento hormonal pueden haberse debido a enfermedad vascular, ya que en estos grupos había tasas más altas de individuos con riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular.⁶ Tercero, como lo señalaron otros,⁷ la mayor parte (55%) de los participantes del WHIMS no adhirieron a su régimen hormonal en algún momento del estudio. Una cuarta limitación algo seria, especialmente en relación con el WHISCA, fue que nunca se establecieron los diagnósticos en un 40% de las participantes en las que se determinó que presentaban deterioro del funcionamiento cognitivo sobre la base de una medida de detección sistemática cognitiva. Esto se debió a falta de adhesión o a datos incompletos. AúUn otro problema con el WHISCA fue que la recolección de datos no comenzó hasta tres años después de la aleatorización del estudio WHI, de modo que las mujeres ya estaban recibiendo hormonas desde algunos años. Además, las evaluaciones de capacidad cognitiva antes del tratamiento no estaban disponibles, de modo que algunas mujeres pueden haber tenido deterioro antes de iniciar la TRH. Por último, se han puesto en duda cuestiones relacionadas con los procedimientos de recolección de datos del estudio WHI, lo inapropiado del inicio de la TRH en mujeres que han pasado hace mucho la menopausia y el análisis estadístico del estudio. Esto sugiere además que es posible que tanto el WHI como el WHIMS no constituyan el estudio más definitivo ni preciso para comprender el impacto de la TRH sobre la demencia.⁸

Otra limitación de estos estudios es su capacidad de generalización. Sherwin señaló que los EEC no contienen 17β-estradiol (E2), el compuesto estrogénico del que se ha demostrado repetidas veces en estudios de ciencia básica que es neuroprotector.⁹ Obsérvese que las concentraciones de E2 caen precipitadamente en un 90%, durante la menopausia.¹⁰ Por lo tanto, la estrona (E1), el estrógeno primario de los EEC, se convierte en el estrógeno endógeno predominante luego de la menopausia, pero no se han caracterizado aún de forma suficiente las acciones neuroprotectoras de E1. Más aun, las tasas mayores de demencia observadas en la rama EEC + medroxiprogesterona del estudio WHIMS sugieren que el uso simultáneo de medroxiprogesterona puede conferir un riesgo adicional. De hecho, Nilsen y col. mostraron que la medroxiprogesterona en realidad antagoniza las actividades neuroprotectoras de E2 in vitro,¹¹ pero la progesterona es neuroprotectora cuando se utiliza sola o con 17β-estradiol.^12,13 Por lo tanto, aunque los estrógenos han constituido el foco primario de la investigación de la TRH, es posible que la progesterona justifique atención adicional como agente que podría conferir tanto riesgo como protección contra la demencia y el deterioro cognitivo.

Desde la finalización del estudio WHIMS, el argumento de que la TRH reduciría el riesgo de EA y mejoraría el funcionamiento cognitivo de las mujeres posmenopáusicas ha seguido ganando apoyo mediante ECA y estudios epidemiológicos. Los ECA que utilizaron E2 mostraron más efectos beneficiosos, sobre todo en el procesamiento de la información,¹⁴ fluidez verbal y atención,¹⁵ tiempo de reacción¹⁶ y otras capacidades cognitivas.¹⁷ Más recientemente, un estudio longitudinal de dos años de duración mostró que las concentraciones más bajas de estradiol endógeno medidas al inicio se asociaban con mayor posibilidad de declinación en una medida de detección sistemática cognitiva y una prueba de aprendizaje verbal y memoria.¹⁸ Esto llevó a los autores a sugerir que existe un intervalo ideal de estradiol exógeno que puede ayudar a prevenir la declinación cognitiva, y que quienes tienen concentraciones más bajas de estradiol endógeno podrían recibir el máximo beneficio. Algunos estudios de neuroimágenes también han reforzado esta idea. Se vio que el uso de TRH mejora la velocidad de procesamiento neural¹⁴ y aumenta el metabolismo cerebral,^15,19 lo que incluye minimizar la disminución del metabolismo cerebral en el tiempo.²⁰

Tal vez los hallazgos que más apuntalan los efectos neuroprotectores de los estrógenos, sobre todo contra la enfermedad neurodegenerativa, provienen de investigación en ciencia básica. Aunque la causa de la EA sigue siendo poco clara, existe una fuerte indicación de que el amiloide beta participa en la cadena de acontecimientos que conducen a la neuropatología de la EA. Las pruebas de que los estrógenos, en particular E2, protegen contra el daño inducido por el amiloide beta y los cambios relacionados con la proteína tau han sido convincentes. Por ejemplo, un grupo comunicó que E2 reduce la generación y la secreción de amiloide beta in vitro e in vivo (en ratones), lo que condujo a proponer que E2 disminuye la cantidad de proteína precursora amiloide disponible para la producción de amiloide beta.²¹ Los hallazgos provenientes de otro grupo indican que el tratamiento previo con 17β-estradiol es eficaz para limitar la disfunción mitocondrial a través del mantenimiento de la homeostasis del calcio y la activación de mecanismos antiapoptóticos en la protección de las neuronas contra la neurotoxicidad por amiloide beta.²²

Este equipo también propuso el "sesgo de la célula sana" para explicar el beneficio selectivo de E2.²³ Sobre la base de datos neurofisiológicos y de ECA, los autores postularon que si se introducía E2 antes o durante los períodos de estrés neuronal, podía ser protector. Sin embargo, si se administraba después de que las células habían avanzado hacia la degeneración, los estrógenos pueden ser nocivos. En su estudio, se administró E2 en dosis y esquemas de dosis variados (agudo vs. continuo vs. intermitente) a neuronas del hipocampo de ratas expuestas a amiloide beta. La administración de E2 antes de la exposición a amiloide beta o durante ella impidió la neurodegeneración y fue más eficaz en un esquema de dosis continuo. Es interesante señalar que la exposición a concentraciones altas de E2 no previno la neurodegeneración y, de hecho, exacerbó la muerte neuronal, pero sólo en presencia de amiloide beta. Además, la administración de E2 durante un período de lavado (después de la exposición a amiloide beta) potenció la neurodegeneración. Los autores arribaron a la conclusión de que el mejor régimen de dosificación de E2 era el tratamiento previo y después la exposición continua. Estos hallazgos son congruentes con los de estudios epidemiológicos y ECA que indican que las mujeres se benefician más de la TRH cuando la comienzan durante la menopausia o poco después de ella.^9,24

También se ha implicado a la hiperfosforilación de la proteína tau, una proteína asociada a los microtúbulos fundamental para el transporte y la comunicación de las neuronas, en la neuropatogenia de la enfermedad de Alzheimer. En las neuronas afectadas por placas de amiloide beta, existe una fosforilación de tau anormalmente alta, que es seguida por la agregación de filamentos de tau en las áreas más afectadas en la EA. Alvarez de la Rosa examinó los efectos protectores de E2 contra la hiperfosforilación de tau inducida por ácido ocadaico in vitro.²⁵ Se observó que aumentaba la desfosforilación de tau mientras prevenía la hiperfosforilación. Además, Cardona Gómez y col. comunicaron que el tratamiento previo con E2 reducía el daño neuronal y disminuía la hiperfosforilación de tau relacionada con la isquemia.²⁶ Es interesante señalar que se ha mostrado que E2 aumenta las concentraciones de tau,^27,28 observación que algunos han sugerido que puede conducir a un riesgo mayor de degeneración lobular frontotemporal asociada con la proteína tau mutada.²⁹ Sin embargo, hasta lo que sabemos, ningún otro estudio evaluó esta relación.

La apolipoproteína E (ApoE) es una proteína fijadora de lípidos activa en el transporte de transglicéridos y colesterol en el encéfalo y otros tejidos. La isoforma ApoE4 ha sido relacionada con el riesgo de EA, sobre todo de inicio más temprano.³⁰ Un estudio reciente observó un efecto específico de los receptores de E2 sobre la expresión de ApoE en neuronas del hipocampo.³¹ Específicamente, se mostró una interacción entre el receptor de estrógenos alfa (ERα), el genotipo ApoE y E2. Con el uso de métodos in vitro e in vivo, Wang y col. demostraron que era la activación de ERα, pero no la de ERβ, la que aumentaba la expresión de ApoE en el hipocampo de las ratas.³¹ Por el contrario, la activación de ERβ disminuía la expresión de ApoE. Previamente se había comunicado que el crecimiento de neuritas inducido por E2 ocurría sólo cuando se presentaban alelos de ApoE2 o ApoE3, pero no de ApoE4.³² Es interesante señalar que la posesión de uno o más alelos ApoE4 confiere un riesgo significativamente mayor de EA en las mujeres comparadas con los hombres.^33,34 En efecto, aquellas que tienen el alelo ApoE4 y reciben ES no muestran un riesgo reducido de deterioro cognitivo,³⁵ y de hecho muestran peor rendimiento que las portadoras de ApoE4 que no reciben ES.³⁶ Por lo tanto, una estrategia farmacológica del tratamiento de la EA puede comprender la producción de agentes que son específicos de los subtipos de ES y después su uso selectivo según el genotipo particular del paciente.

Terapia de reemplazo hormonal y enfermedad de Alzheimer: tendencias actuales y direcciones futuras

Como se describió antes, el "sesgo de la célula sana" postula que la ES sólo puede ser beneficiosa antes de los períodos de "estrés neuronal" o durante ellos, mientras que el inicio de corticosteroides una vez que las neuronas ya han comenzado la degeneración puede ser nocivo.²³ Esta teoría es congruente con los hallazgos tanto de ECA como de estudios de ciencia básica. Sin embargo, no sólo es fundamental el momento oportuno de la TRH, sino también la vía de administración. Gleason y col.³⁷ examinaron las mejores vías de administración de estrógenos con relación a los resultados cognitivos. Los autores se concentraron en comparar las ventajas y desventajas de los preparados orales y transdérmicos. Los preparados orales, que generalmente han consistido en E1, están sometidos a metabolismo hepático y un aumento de los riesgos tromboembólicos. Por el contrario, los preparados transdérmicos evitaron estos problemas y condujeron a un estado constante de equilibrio E1-E2. (Los autores mencionan que el estado de equilibrio de los estrógenos no es similar al patrón cíclico natural de la hormona que experimentan las mujeres antes de la menopausia.) Gleason y col. compararon los resultados en estudios que utilizaron EEC vs. estradiol. Recuérdese que los EEC están compuestos primariamente por E1, mientras que los preparados transdérmicos están formados por E2. En su revisión, estos autores observaron que el 79% de los estudios que utilizaban E2 comunicaban efectos beneficiosos sobre la cognición, comparados con sólo un 55% de aquellos que utilizaban EEC.

En un intento por reconciliar los hallazgos discrepantes entre los estudios que utilizan EEC (p. ej., WHIMS) y aquellos que sólo utilizaron 17β-estradiol, Zhao y Brinton³⁸ examinaron qué compuestos de estrógenos en los EEC eran neuroprotectores y si existe un beneficio agregado al combinar los estrógenos que son neuroprotectores. Ellos utilizaron neuronas del encéfalo anterior basal con tratamiento previo con estrógenos o sin él, y después las expusieron a amiloide beta o glutamato. Se observó que algunos estrógenos eran protectores contra el glutamato. De éstos, el 17β-estradiol y otros dos también fueron protectores contra el amiloide beta. La administración de dos de los tres estrógenos, incluido 17β-estradiol, confirió mayor protección que uno solo. Se interpretó que estos hallazgos sugerían que la administración de compuestos de múltiples estrógenos en bajas concentraciones pueden ser más protectores que uno solo, como E2. Ellos también afirmaron que los estrógenos no neuroprotectores en los EEC pueden competir por los sitios de unión, y reducir así la eficacia de los compuestos protectores y los EEC en general.

En la actualidad, el Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) está examinando la eficacia diferencial de los EEC comparados con estradiol sobre enfermedad cardiovascular, cognición y otras variables de salud. Este estudio a doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, de 5 años de duración reclutará aproximadamente 720 mujeres con menopausia reciente de 42 a 58 años, que serán asignadas de forma aleatoria a recibir E2 transdérmico, EEC o placebo. Además, recientemente se comunicaron los resultados de un ensayo clínico de fase I con 17α-estradiol, que examinó seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la hormona en ocho mujeres posmenopáusicas sanas.³⁹ En resumen, lo que parece haber sido un contratiempo importante con la publicación de los resultados del WHIMS ha conducido de hecho a un examen más minucioso de la ES y, tal vez, su evolución hacia aplicaciones más específicas y dirigidas.

Terapia de reemplazo hormonal y demencia asociada al VIH

Otra área donde la TRH se está mostrando promisoria como intervención terapéutica es la demencia asociada al VIH. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El VIH/sida afecta actualmente a casi 40 millones de individuos⁴⁰ y, en muchos lugares del mundo, las mujeres están infectadas con igual frecuencia que los hombres. Se asocia con una disminución progresiva de la inmunidad celular que conduce a infecciones y tumores oportunistas y con un deterioro neurológico progresivo que afecta el encéfalo, la médula espinal y los nervios periféricos. La infección crónica del encéfalo (encefalitis por VHI) se asocia con cambios cognitivos, motores centrales y conductuales progresivos que varían en gravedad desde un deterioro neurocognitivo subclínico muy leve hasta una demencia discapacitante. Este último trastorno se denomina demencia asociada al VIH.⁴¹ Aproximadamente el 15% al 20% de los pacientes con sida evolucionan a demencia asociada al VIH antes de la muerte,^42,43 aun cuando reciban terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Sin embargo, aunque la TARGA es extremadamente eficaz para reducir la carga del VIH en sangre y órganos sistémicos, la mayoría de los agentes antirretrovirales actualmente disponibles penetran poco el sistema nervioso central (SNC), lo que conduce a un tratamiento insuficiente de este compartimiento.⁴⁴ Esto proporciona al virus superviviente la oportunidad de mutar, evolucionar y adaptarse al medio ambiente nervioso. Además, la TARGA no reduce los niveles de inflamación del SNC y, en realidad, puede aumentarlos.^45,46 Se sospecha que dicha inflamación desempeña un papel importante en la evolución de la demencia asociada al VIH.^47,48

Dado que los regímenes actuales de TARGA no son completamente eficaces para producir una remisión sostenida de la demencia asociada al VIH o prevenirla, algunos investigadores han examinado otros mecanismos y supuestos factores neuroprotectores para prevenir o para tratar la demencia asociada al VIH. La mayoría de estas supuestas terapias neuroprotectoras se basaban sobre su acción en el tejido nervioso afectado por el VIH in vitro o en modelos animales. No se ha visto que los tratamientos a base de péptido T (antagonista de la proteína de revestimiento gp120 del VIH),⁴⁹ nimodipina [bloqueante de los canales del calcio que actúa como antagonista en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)]⁵⁰ y memantina (otro antagonista del NMDA)^51,52 sean eficaces para revertir la demencia asociada al VIH en ensayos aleatorizados y controlados en seres humanos. Una razón del fracaso de estos agentes en los estudios clínicos puede ser que un agente neuroprotector debería ser iniciado en el momento de la lesión neurológica o antes de ella para que sea realmente eficaz. Por esta razón existe un intenso interés en estrategias novedosas, como la TRH, en la prevención y el tratamiento de la demencia asociada al VIH.

Existen otras razones distintas para investigar el uso de hormonas gonadales femeninas en la demencia asociada al VIH. En primer lugar, al igual que otras enfermedades del SNC, como la de Alzheimer,²¹ la de Parkinson,⁵³ esclerosis múltiple⁵⁴ y esclerosis lateral amiotrófica,⁵⁵ la demencia asociada al VIH tiene un componente inflamatorio que puede ser contrarrestado por los estrógenos. En segundo lugar, esta patología es más frecuente en pacientes pediátricos muy pequeños y en los de edad avanzada con VIH,⁵⁶ y ambos tienen concentraciones relativamente bajas de hormonas gonadales. Por último, la demencia asociada al VIH se asocia también con mayor duración de la enfermedad por VIH, la cual también se asocia con hipogonadismo masculino⁵⁷ y femenino.⁵⁸

La cuestión acerca de si existen diferencias por sexo en la progresión de VIH/sida y la importancia de estas diferencias es controvertida. Las diferencias observadas entre los sexos deben ser interpretadas con precaución, ya que los hombres y las mujeres VIH+ a menudo varían significativamente en factores demográficos y socioeconómicos, acceso al tratamiento y abuso de drogas comórbido.^59,60 Sin embargo, muchos estudios comunicaron que las mujeres tienen cargas virales más bajas en el momento de la seroconversión comparadas con los hombres,⁶¹ y si se realiza un ajuste según el recuento de CD4+, las mujeres tienen cargas virales más bajas durante toda la infección.⁶² Además, un estudio observó un riesgo menor de progresión clínica entre las mujeres VIH+ comparadas con los hombres VIH+ tratados con TARGA,⁶³ aunque otros estudios no hallaron diferencias en los resultados clínicos según el sexo.^64,65

Se realizaron muy pocos estudios que compararan la demencia asociada al VIH y la encefalitis por VIH en mujeres y hombres. Un estudio longitudinal en una cohorte de hombres y mujeres VIH+ adictos a drogas observó que las mujeres tenían menor posibilidad de presentar síntomas extrapiramidales y signos clínicos de demencia asociada al VIH.⁶⁶ Por el contrario, un estudio epidemiológico retrospectivo europeo de la era anterior a la TARGA observó un riesgo mayor de demencia asociada al VIH en las mujeres.⁶⁷ Sin embargo, un estudio longitudinal prospectivo de los Estados Unidos no comunicó ninguna diferencia por sexo en la tasa de declinación neurocognitiva cuando se compararon mujeres y hombres.⁶⁸ En resumen, la cuestión de si existen diferencias por sexo en relación con la progresión de la enfermedad por VIH y el riesgo de la demencia asociada al VIH aún no tiene respuesta.

Se producen numerosas deficiencias endocrinas en la infección por VIH avanzada que se tratan con reposición hormonal, aunque se ha prestado poca atención a la TRH en las mujeres con VIH/sida. Un estudio retrospectivo de 84 mujeres VIH+ mayores de 40 años de la era previa a la TARGA informó que la TRH se asociaba con un riesgo significativamente disminuido de mortalidad.⁶⁹ Es interesante señalar que en la cohorte hubo seis mujeres con diagnóstico de demencia asociada al VIH, ninguna de las cuales comunicó recibir TRH. Algunos han interpretado que este estudio indica un efecto neuroprotector de la TRH; sin embargo, no fue un estudio prospectivo que examinara la cognición de forma organizada ni estandarizada.

Sobre la base de esta última comunicación y sobre el papel neuroprotector de los estrógenos en otros trastornos inflamatorios y degenerativos, el papel de los estrógenos y otras hormonas en el riesgo de encefalitis por VIH/demencia asociada al VIH se ha convertido en un área de interés creciente. Hasta ahora, la investigación se ha realizado in vitro (cultivo celular) o en modelos animales, pero no en seres humanos. Se estudiaron tanto los efectos mediados por receptores de estrógenos como los no mediados por receptores. La demencia asociada al VIH y la encefalitis por VIH pueden estar asociadas con los efectos neurotóxicos de las proteínas del VIH, que son amplificados por el sistema inmunitario. La proteína de revestimiento del VIH, gp120, actúa como proteína fijadora para el ingreso del virus.⁷⁰ Aunque una revisión completa de los mecanismos de neurotoxicidad de gp120 se encuentra más allá del alcance de este artículo, debe decirse que gp120 puede producir la liberación de citocinas proinflamatorias que pueden dañar neuronas, como factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6 (IL-6). También puede producir hiperestimulación del receptor de NMDA, lo que conduce a muerte celular secundaria a excitotoxicidad. Brooke y col.⁷¹ comunicaron que el 17β-estradiol disminuye la neurotoxicidad por gp120; el mismo grupo comunicó que es probable que este efecto se debiera a las propiedades antioxidantes de los estrógenos.⁷² Otro grupo estudió la neurotoxicidad de gp120 en el modelo de la rata.⁷³ Estos autores observaron que la administración sistémica de 17β-estradiol antes de la exposición a gp120 atenuaba significativamente la apoptosis neuronal inducida por gp120 en la neocorteza de la rata, efecto que era revertido por el tratamiento con antagonistas selectivos de los estrógenos. La proteína tat del VIH, proteína transactivadora nuclear, también es neurotóxica. La tat promueve la transcripción del VIH, produce inflamación y neurodegeneración en el encéfalo y en células vasculares, y aumenta el estrés oxidativo. En cultivo celular, el 17β-estradiol suprimió la transcripción del VIH activada por tat en los astrocitos.⁷⁴ El 17β-estradiol también atenuó la liberación de mediadores proinflamatorios inducida por tat en células endoteliales, previno el estrés oxidativo y la muerte celular asociadas con la neurotoxicidad combinada por gp120 y tat in vitro, y previno la pérdida de función de los transportadores dopaminérgicos inducida por gp120/tat.^75-77 La atenuación de la neurotoxicidad inducida por tat por el 17β-estradiol también fue reproducida en cultivos de explantes organotípicos.⁷⁸ Se considera que éste es un modelo fisiológico más fuerte para el estudio de la enfermedad neurológica que los cultivos celulares.

En conjunto, los resultados de estos estudios apoyan la idea de que algunas formas de estrógenos, sobre todo el 17β-estradiol, pueden ofrecer neuroprotección contra la demencia asociada al VIH al minimizar los efectos neurotóxicos de las proteínas del VIH.

Los astrocitos realizan muchas funciones de sostén que son esenciales para mantener la salud neuronal. Los astrocitos infectados por el VIH contribuyen a la neurotoxicidad y pueden adquirir una infección productiva bajo ciertas condiciones. Como se afirmó antes, tat induce la transcripción del VIH in vitro, incluidos los cultivos celulares de astrocitos. El tratamiento previo con 17β-estradiol suprimió esta transcripción inducida por tat en los cultivos de astrocitos pero no en una línea de células monocíticas.⁷⁴ Por el contrario, otro grupo comunicó que 17β-estradiol estimulaba la transcripción del VIH en cultivos de células renales,⁷⁹ lo que refuerza más la idea de que los efectos de los estrógenos difieren entre los tipos celulares.

Otro mecanismo potencial por el cual los estrógenos pueden atenuar la demencia asociada al VIH/encefalitis por VIH es su efecto sobre la inflamación. Las células inflamatorias del SNC, como las de la microglia y los monocitos, expresan receptores de estrógenos. También se cree que las células de la microglia y monocíticas activadas son fuerzas impulsoras en la patogenia de la encefalitis por VIH.⁴⁵ La respuesta de estas células a los agentes proinflamatorios, como lipopolisacárido, es disminuida por el 17β-estradiol in vitro.⁸⁰ El 17β-estradiol también reduce el reclutamiento y la migración de células inflamatorias en el SNC, proceso que se cree es fundamental para sostener la neuroinflamación en la encefalitis por VIH.⁸¹ En resumen, la demencia asociada al VIH comparte muchas características con otras enfermedades neurodegenerativas y la evolución de la demencia asociada al VIH puede ser prevenida o atenuada por el tratamiento previo con 17β-estradiol y posiblemente otras hormonas gonadotróficas. Existe una necesidad urgente de determinar si la TRH puede beneficiar a los pacientes con sida que están en riesgo de demencia asociada al VIH incluso cuando son tratados con TARGA.

Terapia de reemplazo hormonal y enfermedad de Parkinson

Los efectos sintomáticos y neuroprotectores de la TRH también pueden extenderse a la enfermedad de Parkinson (EP). Esta es el segundo trastorno neurodegenerativo en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia estimada del 0.5% al 1% en personas entre 65 y 69 años, y del 1% al 3% en las personas de 80 años y mayores.⁸² Aunque la EP suele ser conceptualizada como un trastorno del movimiento producido por pérdida neuronal en la sustancia nigra, es en realidad una degeneración multisistémica que afecta a muchas poblaciones neuronales en diferentes estadios de la enfermedad.⁸³ Por ejemplo, la degeneración nígrica y la deficiencia dopaminérgica asociada tienen la máxima influencia sobre las características clínicas en los estadios intermedios de la enfermedad.Al contrario de la enfermedad de Alzheimer, la modulación de los neurotransmisores proporciona un beneficio terapéutico poderoso en la EP. Esto puede ocurrir en la neurona nígrica dopaminérgica, pero también a nivel de la neurona espinosa intermedia, donde existen múltiples neurotransmisores diana que pueden conducir a una mejoría sintomática de los síntomas de la EP. A causa de ello, se debe observar cuidadosamente la posibilidad de que la TRH pueda tener un efecto sintomático y neuroprotector.

Las pruebas de un efecto sintomático son limitadas pero fascinantes. Los primeros observadores descubrieron que algunas pacientes de sexo femenino con EP tenían fluctuaciones en los síntomas motores que corrían paralelos a presuntas fluctuaciones en las concentraciones de estrógenos endógenos.^84,85 Algunos estudios más recientes mostraron resultados mixtos. En un estudio, las pacientes de sexo femenino con EP fueron examinadas en distintos momentos durante su ciclo menstrual; no hubo ninguna correlación significativa entre las concentraciones de hormonas endógenas y el examen motor en el estado off (un estado de menor movilidad como resultado de la falta de respuesta a la medicación).⁸⁶ Sin embargo, otro estudio de 150 mujeres con EP observó que el 50% comunicaba un empeoramiento premenstrual de sus síntomas.⁸⁷ En un tercio de las investigaciones se compararon 13 pacientes con EP que recibían ES con un grupo control de 13 pacientes que nunca habían recibido ES.⁸⁸ Cada paciente recibió el agonista dopaminérgico apomorfina. Hubo correlación entre el uso de ES y la respuesta a los agonistas. Los pacientes no fueron asignados de forma prospectiva a ES comparada con placebo, de modo que es posible que la capacidad de respuesta a los agonistas no se haya debido a la ES per se, sino que en cambio puede estar relacionada con un fenotipo que prefiere la ES. También se han realizado estudios prospectivos limitados de TRH como terapia sintomática de la EP. Un ensayo a doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de 8 semanas de duración, con estradiol en 12 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años no pudo demostrar un efecto dopaminérgico importante.⁸⁹ Sin embargo, un estudio prospectivo, a doble ciego, de grupos paralelos que utilizó estrógenos conjugados (Premarin®) o placebo en pacientes con EP y fluctuaciones motoras mostró una mejoría estadísticamente significativa en los períodos off en el grupo tratado con estrógenos.⁹⁰ Un estudio cruzado de dos ramas, a doble ciego y controlado con placebo con 17β-estradiol transdérmico en dosis alta en ocho mujeres posmenopáusicas con EP leve a moderada demostró un efecto antiparkinsoniano leve sin empeorar significativamente las discinesias.⁹¹ Esas pacientes fueron tratadas con cuatro parches cutáneos y cada uno de ellos liberó 0.1 mg de estradiol diarios durante dos semanas, con un período de lavado farmacológico de dos semanas. Aunque el efecto antisintomático global de la TRH sobre la EP sigue siendo poco claro, esta investigación plantea la posibilidad de que algunas formas de estrógenos puedan mitigar los síntomas de la EP.

¿De qué modo podrían ejercer los estrógenos este efecto sintomático en la EP? Se han localizado receptores de estrógenos en los núcleos de las neuronas dopaminérgicas nígricas, que incluyen ERα y ERβ.^93,94 También se halló ERα en las células gliales del mesencéfalo,⁹² y ERβ en neuronas espinosas intermedias estriadas.⁹⁴ Asimismo se han descrito nuevos receptores de estrógenos de la membrana de superficie.⁹⁵ El papel de estos receptores es poco claro, sin embargo se demostró que la administración de estrógenos conjugados exógenos conduce a un aumento de la unión del ligando transportador de dopamina [99mTc]TRODAT en mujeres posmenopáusicas, por otra parte sanas.⁹⁶ También se vio que, en ausencia de protección nígrica, la síntesis central de E2 limita la pérdida estriada de dopamina causada por 6-OHDA en roedores macho. Esto sugiere un efecto modulador sobre la función dopaminérgica.⁹⁷ Estos dos estudios proporcionan pruebas de que los estrógenos podrían ser capaces de regular positivamente la vía nigroestriada, ya sea de forma presináptica o postsináptica, a través de un efecto sobre los receptores nucleares u otros receptores de estrógenos.

La cuestión de un papel neuroprotector de los estrógenos es fascinante, aunque los estudios epidemiológicos aún no han proporcionado una respuesta definitiva. El sexo femenino por sí solo se asocia con un riesgo relativo reducido de padecer EP⁹⁸ y una edad más avanzada de inicio.⁹⁹ Sin embargo, no está claro si esto se debe a un efecto neuroprotector de las hormonas femeninas endógenas o a otros factores. Un estudio observó una asociación entre EP y los factores que reducen la estimulación de estrógenos durante la vida, lo que sostiene la hipótesis de que los estrógenos endógenos pueden tener un papel protector.¹⁰⁰ Para examinarlo mejor, es útil observar la relación entre la exposición a hormonas femeninas exógenas (TRH) y el riesgo de desarrollar EP. Lamentablemente, los estudios realizados hasta la fecha han proporcionado sólo resultados confusos y contradictorios. En un estudio, la reposición de estrógenos sola en pacientes poshisterectomizadas, con ooforectomía o sin ella, se asoció con un aumento de 2.6 veces en el riesgo de presentar EP.¹⁰¹ Los mismos autores no observaron ningún aumento del riesgo de EP en pacientes con menopausia natural que estaban recibiendo estrógenos solos o estrógenos-progesterona. En otro estudio, la reposición de estrógenos en mujeres posmenopáusicas se asoció con un riesgo reducido de presentar EP.¹⁰² Aunque podría parecer que estos estudios proporcionan resultados contradictorios, están en juego factores complejos. La indicación de la TRH (poshisterectomía, poshisterectomía + ooforectomía, menopausia natural), el tipo específico de TRH (estrógenos conjugados, estradiol, estrógenos-progesterona) y otras variables pueden combinarse de formas aún desconocidas para aumentar o disminuir el riesgo de EP.

Aun cuando la asociación entre exposición a estrógenos endógenos o exógenos y riesgo reducido de EP fuera cierta, esto no significa que los estrógenos sean neuroprotectores. Siempre se debe ser cauteloso de las asociaciones no causales de confusión. Aunque puede ser difícil predecir algunas de estas asociaciones, otras deben ser anticipadas. Por ejemplo, un agente que produce mejoría sintomática de los síntomas motores de la EP probablemente retrasaría la transición de la EP preclínica a clínica, o de la EP sin discapacidad a la discapacitante. Aunque esto podría tener importancia clínica, no debería ser un verdadero efecto neuroprotector. Otra explicación podría ser que las mujeres con EP preclínica tienen menor probabilidad de elegir la TRH.

¿De qué modo podría ejercer la estrogenoterapia un efecto neuroprotector en la EP? La investigación sobre neurodegeneración en EP ha mostrado pruebas de disfunción o daño de las mitocondrias, aumento de las concentraciones de radicales libres tóxicos, aumento de las concentraciones de especies sumamente reactivas de oxígeno y apoptosis. Estos mecanismos de lesión y muerte celular no son particulares de la EP, y las pruebas de que la TRH puede mejorar estos procesos son presentadas en otra parte de esta revisión. Sin embargo, existen importantes diferencias en nuestro conocimiento de la lesión y la muerte neuronal en la EP. Para esta enfermedad existen modelos animales sumamente específicos para investigar la muerte de las células nígricas, de los cuales los modelos de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y MPTP/MPP+ son tal vez los mejor conocidos.¹⁰³ Existen pruebas amplias de que tanto los estrógenos endógenos como exógenos mejoran la depleción dopaminérgica en el modelo MPTP/MPP+.^92,104-112 También hay pruebas similares de que los estrógenos son neuroprotectores en el modelo animal de 6-hidroxidopamina,^97,113-117 un modelo de metaanfetaminas^116-120 y una amplia gama de otros modelos animales similares.^121-124 Sin embargo, los mecanismos exactos de la neuroprotección no son claros. Algunos estudios mostraron un papel de fijación del estrógeno al receptor nuclear de estrógenos (ER),¹²⁵ el subtipo ERα,¹²⁶ ERα con contribución glial,⁹² ERα + ERβ¹²⁷ y mecanismos independientes de los ER.¹¹² Esto tiene consecuencias para los agentes terapéuticos potenciales, ya que algunos análogos de estrógenos carecen de actividad en uno o ambos receptores nucleares, y otros, como el enantiómetro 17α-estradiol "inactivo", pueden no tener ninguna actividad en absoluto de fijación a los ER. Se ha visto que el 17α-estradiol en el modelo MPTP tiene propiedades neuroprotectoras,¹²¹ y en la actualidad se encuentra en desarrollo como posible agente neuroprotector.¹²⁸

Sin embargo, es importante reconocer la naturaleza imperfecta de estos modelos preclínicos. En primer lugar, la EP es un trastorno crónico y lentamente progresivo, pero estos modelos utilizan agentes que producen toxicidad aguda. En segundo lugar, a pesar del uso amplio de estos modelos en las dos últimas décadas y de la demostración en modelos preclínicos de que muchos agentes son neuroprotectores contra 6-OHDA, MPTP o ambos, ninguno mostró ser neuroprotector en seres humanos con enfermedad de Parkinson. Puede existir una explicación sencilla para ello. Ahora sabemos que la neurodegeneración en la mayoría de los casos de EP familiar se debe al deterioro de la función de ubicuitina-proteosomas y de la agregación de las proteínas de la sinucleína alfa.¹²⁹

Aunque la relación entre estas anomalías y las reproducidas por los modelos de 6-OHDA y MPTP son complejas, parece probable que cualquier agente que sea neuroprotector en los seres humanos con EP idiopática deba actuar para reducir la agregación de alfa-sinucleína. Esto puede ocurrir por reducción de su síntesis, reducción de la agregación de proteínas, aumento de su eliminación o reducción de los efectos tóxicos de la alfa-sinucleína excesiva. Lamentablemente, en este momento no existe ninguna prueba de que los estrógenos tengan la capacidad de actuar sobre la alfa-sinucleína de forma beneficiosa. En resumen, existen razones convincentes para mirar más estrechamente la TRH, tanto en el tratamiento sintomático como neuroprotector de la EP. A medida que evolucione nuestro conocimiento de la patogenia de la EP puede esperarse que tanga lugar un aumento repentino de la investigación de la relación entre EP y TRH. Hasta este momento, la investigación sólo representa la primera aventura en lo que debería ser una línea ricamente gratificante de investigación básica y clínica.

Conclusiones

Si bien aún se debe realizar mucho trabajo, existen cada vez más pruebas que apoyan el papel preventivo de la TRH sobre la declinación cognitiva y en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Estas pruebas nuevas pueden llegar en un momento en que algunos médicos e investigadores han abandonado la investigación sobre estrógenos y neurodegeneración, tal vez porque consideran que los resultados del estudio WHIMS de 2002 son absolutos y definitivos. Sin embargo, el reconocimiento creciente de los errores de este estudio en cuanto a su metodología y validez externa ha abierto la puerta a un renovado examen de la eficacia de la TRH en los trastornos neurodegenerativos. Algunas de las ideas más recientes e interesantes que están surgiendo de las ciencias básicas, los ensayos clínicos aleatorizados y la investigación epidemiológica sugieren que, en lugar de tener un papel deletéreo o neutro, los estrógenos pueden tener en realidad propiedades neuroprotectoras que pueden atenuar o retrasar ciertas características de la EA, la demencia asociada al VIH y la EP.

Como sinopsis breve, el argumento a favor de un papel neuroprotector de la TRH en la EA es sostenido por la investigación a partir de ECA y estudios epidemiológicos de que los estrógenos pueden ayudar a prevenir la declinación cognitiva y mejorar la velocidad de procesamiento nervioso. Sobre la base de la investigación en ciencia básica, los mecanismos de esta neuroprotección pueden comprender la protección de los estrógenos contra el daño inducido por el amiloide beta y cambios relacionados con la proteína tau, su capacidad para desfosforilar tau mientras previene la hiperfosforilación y su efecto específico en los receptores sobre la expresión de ApoE. Asimismo, la TRH ha surgido como estrategia novedosa en la prevención y el tratamiento de la demencia asociada al VIH porque la TRH no sólo se asocia con un riesgo significativamente reducido de mortalidad en las mujeres VIH+, sino también porque algunas formas de estrógenos pueden atenuar la inflamación y minimizar los efectos neurotóxicos de las proteínas relacionadas con el VIH. Gran parte de esta investigación se ha llevado a cabo en modelos animales y aún debe ser extendida a los seres humanos, pero la investigación preliminar sugiere que la presentación de la demencia asociada al VIH puede ser evitada o aliviada mediante el tratamiento previo con hormonoterapia.

Las hormonas gonadotróficas femeninas también pueden tener efectos sintomáticos y neuroprotectores en las personas con EP. Como antagonistas potenciales de los síntomas, los estrógenos pueden tener efectos antiparkinsonianos, tal vez al modular la función dopaminérgica en la vía nigroestriatal y los núcleos nigroestriados. También existen ciertas sugerencias de una asociación entre la exposición a estrógenos endógenos o exógenos y un riesgo reducido de EP, lo que plantea la posibilidad de los efectos neuroprotectores de la TRH. Según la investigación en ciencia básica, esto puede deberse a una mejoría de la disfunción mitocondrial y la depleción dopaminérgica, así como a una alteración de las concentraciones de radicales libres tóxicos y especies de oxígeno sumamente reactivas. Sin embargo, el soporte más decisivo de este papel neuroprotector provendrá de las pruebas de la capacidad de la TRH para reducir la agregación de la alfa-sinucleína.

A pesar de las líneas convergentes de pruebas que sustentan la eficacia de la TRH en los trastornos neurodegenerativos, aún hay mucho por hacer. Los efectos de los estrógenos sobre diferentes tipos celulares siguen siendo poco claros, como lo demuestran los hallazgos mixtos acerca de la supresión por el estradiol de la transcripción inducida por tat en líneas celulares astrocíticas pero no monocíticas. Existe una necesidad apremiante de determinar qué análogos de los estrógenos representan los mejores agentes terapéuticos, porque algunos análogos carecen de actividad en uno o ambos receptores nucleares y es posible que otros no tengan ninguna actividad de fijación de ER en absoluto. Esto se correlaciona directamente con la potencia de estos análogos como agentes neuroprotectores. También será importante capturar mejora el rango ideal de concentraciones de estrógenos que puede ayudar a prevenir la declinación cognitiva. La investigación sugiere que las concentraciones más bajas de estrógenos endógenos pueden producir el máximo beneficio, pero es incierto si esto se aplica a los trastornos neurodegenerativos.

Además, es necesario dar mayor atención a la mejor estrategia farmacéutica para administrar la TRH. En las pacientes que se encuentran en riesgo de EA, el mejor régimen de dosificación parece ser el tratamiento previo y después la exposición continua, pero no es seguro si se trata del mejor régimen en la demencia asociada al VIH y la EP. Los pacientes también parecen beneficiarse más con los preparados transdérmicos y con la administración de compuestos con múltiples estrógenos en concentraciones bajas, pero es probable que varíe según los subtipos de ER y el genotipo particular de cada paciente. Por ejemplo, el "sesgo de la célula sana" sugiere que E2 puede ser protector si es introducido antes o durante los períodos de estrés neuronal, pero puede ser nocivo si se administra después de que las células han avanzado hacia la degeneración. Tal vez sea necesario dedicar más investigación a comprender qué tipos de pacientes deben recibir qué tipos de estrógenos en cuál etapa de sus vidas y en qué estadio de la enfermedad.

Todo esto indica que hay mucho por hacer para clarificar el papel de la TRH en la prevención y el tratamiento de la neurodegeneración. Sin embargo, algunos de los hallazgos más recientes ofrecen razones científicas y epidemiológicas convincentes para investigar más detenidamente la TRH tanto en el tratamiento sintomático como neuroprotector de EA, demencia asociada al VIH y EP. Es emocionante estar en la vanguardia de los descubrimientos en este campo y será igualmente emocionante utilizar estos hallazgos para transformar potencialmente el modo en que tratamos y comprendemos las distintas formas de neurodegeneración.

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