ACTIVACION DE LA VIA OSTEOGENICA WNT/BETA-CATENINA POR SALES DE ESTRONCIO EN CELULAS DE ESTIRPE OSTEOBLASTICAS





ACTIVACION DE LA VIA OSTEOGENICA WNT/BETA-CATENINA POR SALES DE ESTRONCIO EN CELULAS DE ESTIRPE OSTEOBLASTICAS

(especial para SIIC © Derechos reservados)
La activación de los osteoblastos se ve afectada por el tipo de anión que une el catión Sr, demostrando la importancia del ácido ranélico. SrRn induce la cascada de señalización Wnt/beta-catenina, por el contrario, CaCl2 no produce este efecto, demostrando que ambos cationes, a pesar de tener similitudes, actuarían por mecanismos diferentes. Se abren, así, nuevas líneas de investigación que involucrarían rutas no canónicas Wnt y su relación con la osteogénesis.
Autor:
María Leonor Fernández Murga
Columnista Experta de SIIC

Institución:
Universidad de Valencia


Artículos publicados por María Leonor Fernández Murga
Coautores
Antonio Cano* Estrella Rubio Solsona** 
Médico, Universidad de Valencia, Valencia, España*
Bióloga, Sistemas Genómicos, Paterna, España**
Recepción del artículo
17 de Septiembre, 2019
Aprobación
6 de Noviembre, 2019
Primera edición
11 de Noviembre, 2019
Segunda edición, ampliada y corregida
28 de Marzo, 2024

Resumen
Introducción: El remodelado óseo consiste en actividades acopladas de resorción y formación, existiendo un equilibrio entre osteoblastos y osteoclastos para regular la osteogénesis. Sin embargo, los mecanismos que desencadenan este proceso son desconocidos. El objetivo de este trabajo fue el estudio in vitro del efecto de diferentes sales de estroncio y calcio sobre la osteoformación, principalmente sobre la vía canónica de señalización Wnt/beta-catenina. Materiales y métodos: Se estimularon preosteoblastos murinos MC3T3-E1 con sales de estroncio (Sr) (cloruro, hidróxido y ranelato) y cloruro de calcio. Se realizaron ensayos de proliferación, mineralización y determinación de marcadores de diferenciación en diferentes tiempos y concentraciones de estímulo. Se determinaron los niveles de la proteína beta-catenina y la expresión de componentes de la cascada Wnt. Se cuantificaron los niveles de calcio y estroncio intracitosólico. Resultados: Este trabajo demuestra el papel activo del estroncio en la proliferación celular, siendo el SrRn el inductor más potente de mineralización y diferenciación. El SrRn activa la vía canónica de Wnt/beta-catenina, induciendo la traslocación de beta-catenina al núcleo y regulando la expresión de componentes de la cascada (Wnt1 y LRP5). Además, el Sr penetra en el citoplasma celular más eficientemente cuando está unido al ranelato, regulando los niveles de calcio intracelular. Conclusiones: El SrRn se comportó como el inductor más potente de la osteogénesis, produciendo cambios en la activación de la vía Wnt/beta-catenina mediada por los genes Wnt1 y LRP5. Los procesos biológicos regulados por el SrRn son una fuente de información muy útil sobre nuevas dianas moleculares con fines terapéuticos.

Palabras clave
ostegénesis, estroncio ranelato, calcio, wnt, b-catenina


Artículo completo

(castellano)
Extensión:  +/-8.32 páginas impresas en papel A4
Exclusivo para suscriptores/assinantes

Abstract
Bone remodeling consists of coupled activities of bone resorption and formation, existing a balance between osteoblasts and osteoclasts activities in order to regulate osteogenesis. However, the mechanisms that regulate this process remain still unknown. The objective of this study was the in vitro analysis of the effect of different strontium and calcium salts in bone formation, mainly in the canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway. Materials and methods: MC3T3-E1 murine preosteoblasts were stimulated with strontium (Sr) salts (chloride, hydroxide and ranelate) and calcium chloride. Assays of proliferation, mineralization and determination of differentiation markers were carried out at different times and stimulus concentrations. The levels of beta-catenin protein and the expression of components of the Wnt pathway were determined. Intracytosolic calcium and strontium levels were quantified. Results: This study demonstrated the active role of strontium in cell proliferation, being SrRn the most potent inducer of mineralization and differentiation. SrRn activates the Wnt/beta-catenin canonical pathway, inducing the translocation of beta-catenin to the nucleus and regulating the genes expression of the pathway components (Wnt1 and LRP5). In addition, Sr penetrates into the cell cytoplasm more efficiently when it is bound to ranelate, regulating intracellular calcium levels. Conclusions: SrRn has been shown as the most potent inducer of osteogenesis, producing changes in the activation of the Wnt/beta-catenin pathway mediated by Wnt1 and LRP5 genes. The biological processes regulated by SrRn are a very useful source of information about new molecular targets for therapeutic purposes.

Key words
osteogenesis, strontium ranelate, calcium, wnt, b-catenin


Clasificación en siicsalud
Artículos originales > Expertos de Iberoamérica >
página   www.siicsalud.com/des/expertocompleto.php/

Especialidades
Principal: Bioquímica, Osteoporosis y Osteopatías Médicas
Relacionadas: Endocrinología y Metabolismo, Nutrición, Obstetricia y Ginecología, Salud Pública



Comprar este artículo
Extensión: 8.32 páginas impresas en papel A4

file05.gif (1491 bytes) Artículos seleccionados para su compra



Enviar correspondencia a:
María Leonor Fernández-Murga, 46010, Avda. Blasco Ibañez 15, Valencia, España
Bibliografía del artículo
1. Khosla S, Riggs BL. Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 34:1015-1030, 2005.
2. Harada S, Rodan GA. Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature 423:349-355, 2003.
3. Boyden LM, et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med 346:1513-1521, 2002.
4. Gong Y, et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 107:513-523, 2001.
5. Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments. Nat Med 19:179-192, 2013.
6. Hill TP, Spater D, Taketo MM, Birchmeier W, Hartmann C. Canonical Wnt/beta-catenin signaling prevents osteoblasts from differentiating into chondrocytes. Dev Cell 8:727-738, 2005.
7. Day TF, Guo X, Garrett-Beal L, Yang Y. Wnt/beta-catenin signaling in mesenchymal progenitors controls osteoblast and chondrocyte differentiation during vertebrate skeletogenesis. Dev Cell 8:739-750, 2005.
8. Hwang SY, Putney JW Jr. Calcium signaling in osteoclasts. Biochim Biophys Acta 1813:979-983, 2011.
9. Duncan RL, Akanbi KA, Farach-Carson MC. Calcium signals and calcium channels in osteoblastic cells. Semin Nephrol 18:178-190, 1998.
10. Dahl SG, et al. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone 28:446-453, 2001.
11. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 69:121-129, 2001.
12. Rybchyn MS, Slater M, Conigrave AD, Mason RS. An Akt-dependent increase in canonical Wnt signaling and a decrease in sclerostin protein levels are involved in strontium ranelate-induced osteogenic effects in human osteoblasts. J Biol Chem 286:23771-23779, 2011.
13. Barneo-Munoz M, et al. Lack of GDAP1 induces neuronal calcium and mitochondrial defects in a knockout mouse model of charcot-marie-tooth neuropathy. PLoS Genet 11:e1005115, 2015.
14. Ammann P, et al. Strontium ranelate improves bone resistance by increasing bone mass and improving architecture in intact female rats. J Bone Miner Res 19:2012-2020, 2004.
15. Buehler J, Chappuis P, Saffar JL, Tsouderos Y, Vignery A. Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicularis). Bone 29:176-179, 2001.
16. Barbara A, Delannoy P, Denis BG, Marie PJ. Normal matrix mineralization induced by strontium ranelate in MC3T3-E1 osteogenic cells. Metabolism 53:532-537, 2004.
17. Takahashi N, Sasaki T, Tsouderos Y, Suda T. S 12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 18:1082-1087, 2003.
18. Canalis E, Hott M, Deloffre P, Tsouderos Y, Marie PJ. The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 18:517-523, 1996.
19. Li C, et al. Strontium is incorporated into mineral crystals only in newly formed bone during strontium ranelate treatment. J Bone Miner Res 25:968-975, 2010.
20. Marie PJ, Felsenberg D, Brandi ML. How strontium ranelate, via opposite effects on bone resorption and formation, prevents osteoporosis. Osteoporos Int 22:1659-1667, 2011.
21. Tenti S, Cheleschi S, Guidelli GM, Galeazzi M, Fioravanti A. What about strontium ranelate in osteoarthritis? Doubts and securities. Mod Rheumatol 24:881-884, 2014.
22. Baron R, Tsouderos Y. In vitro effects of S12911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur J Pharmacol 450:11-17, 2002.
23. Almeida MM, et al. Strontium ranelate increases osteoblast activity. Tissue Cell 48:183-188, 2016.
24. Aubin JE. Advances in the osteoblast lineage. Biochem Cell Biol 76:899-910, 1998.
25. Bellows CG, Heersche JN, Aubin JE. Inorganic phosphate added exogenously or released from beta-glycerophosphate initiates mineralization of osteoid nodules in vitro. Bone Miner 17:15-29, 1992.
26. Wang D, et al. Isolation and characterization of MC3T3-E1 preosteoblast subclones with distinct in vitro and in vivo differentiation/mineralization potential. J Bone Miner Res 14:893-903, 1999.
27. Quarles LD, Yohay DA, Lever LW, Caton R, Wenstrup RJ. Distinct proliferative and differentiated stages of murine MC3T3-E1 cells in culture: an in vitro model of osteoblast development. J Bone Miner Res 7:683-692, 1992.
28. Hoemann CD, El-Gabalawy H, McKee MD. In vitro osteogenesis assays: influence of the primary cell source on alkaline phosphatase activity and mineralization. Pathol Biol (Paris) 57:318-323, 2009.
29. Seibel MJ. Biochemical markers of bone remodeling. Endocrinol Metab Clin North Am 32:83-113, vi-vii 2003.
30. Hauschka PV, Wians FH Jr. Osteocalcin-hydroxyapatite interaction in the extracellular organic matrix of bone. Anat Rec 224: 180-188, 1989.
31. Hauschka PV, Lian JB, Cole DE, Gundberg CM. Osteocalcin and matrix Gla protein: vitamin K-dependent proteins in bone. Physiol Rev 69:990-1047, 1989.
32. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover for the clinical investigation of osteoporosis. Osteoporos Int 3(Suppl 1):81-86, 1993.
33. Bakker AD, Zandieh-Doulabi B, Klein-Nulend J. Strontium ranelate affects signaling from mechanically-stimulated osteocytes towards osteoclasts and osteoblasts. Bone 53:112-119, 2013.
34. Pilmane M, Salma-Ancane K, Loca D, Locs J, Berzina-Cimdina L. Strontium and strontium ranelate: Historical review of some of their functions. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 78:1222-1230, 2017.
35. Fromigue O, et al. Calcium sensing receptor-dependent and receptor-independent activation of osteoblast replication and survival by strontium ranelate. J Cell Mol Med 13:2189-2199, 2009.
36. Takaoka S, Yamaguchi T, Yano S, Yamauchi M, Sugimoto T. The Calcium-sensing Receptor (CaR) is involved in strontium ranelate-induced osteoblast differentiation and mineralization. Horm Metab Res 42:627-631, 2010.
37. Atkins GJ, Welldon KJ, Halbout P, Findla DM. Strontium ranelate treatment of human primary osteoblasts promotes an osteocyte-like phenotype while eliciting an osteoprotegerin response. Osteoporos Int 20:653-664, 2009.
38. Fromigue O, Hay E, Barbara A, Marie PJ. Essential role of nuclear factor of activated T cells (NFAT)-mediated Wnt signaling in osteoblast differentiation induced by strontium ranelate. J Biol Chem 285:25251-25258, 2010.
39. Slater M, Patava J, Mason RS. Role of chondroitin sulfate glycosaminoglycans in mineralizing osteoblast-like cells: effects of hormonal manipulation. J Bone Miner Res 9:161-169, 1994.
40. Blair HC, Schlesinger PH, Huang CL, Zaidi M. Calcium signalling and calcium transport in bone disease. Subcell Biochem 45:539-562, 2007.
41. Fernandez JM, et al. Strontium ranelate prevents the deleterious action of advanced glycation endproducts on osteoblastic cells via calcium channel activation. Eur J Pharmacol 706:41-47, 2013.
42. Fernandez-Murga ML, Serna E, Sanz-Salvador L, Hervás-Lorente A, Portero J, Cano A. Respuesta de preosteoblastos a compuestos de estroncio o calcio: proliferación, diferenciación, mineralización y respuesta génica global. Osteoporos Metab Miner 5:133-140, 2013.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Está expresamente prohibida la redistribución y la redifusión de todo o parte de los contenidos de la Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) S.A. sin previo y expreso consentimiento de SIIC.
ua31618