LOS HIPOLIPEMIANTES REDUCEN LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHERENCIA LEUCOCITARIA EN PACIENTES DIABÉTICOS

Praga, República Checa: A pesar de sus diferentes mecanismos de acción y de los distintos efectos sobre los lípidos circulantes, tanto las estatinas como los fibratos se vinculan con acciones similares sobre la función de los leucocitos, en términos de la reducción de la expresión de moléculas de adherencia celular y de los receptores para lipopolisacáridos.

Neuro Endocrinology Letters 33(2):73-77

Autores:
Stulc T, Ceska R, Marinov I, Skrha J

Institución/es participante/s en la investigación:
Charles University

Título original:
The Effect of Simvastatin and Fenofibrate on the Expression of Leukocyte Adhesion Molecules and Lipopolysaccharide Receptor CD14 in Type 2 Diabetes Mellitus

Título en castellano:
El Efecto de la Simvastatina y el Fenofibrato en la Expresión de las Moléculas de Adherencia Leucocitaria y el Receptor de Lipopolisacáridos CD14 en la Diabetes Mellitus Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.39 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Bioquímica  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Inmunología

Introducción
La dislipidemia mixta forma parte del proceso de aterosclerosis temprana que se describe en los pacientes con diabetes tipo 2. Los mecanismos involucrados comprenden el depósito de colesterol, la disfunción endotelial y la inflamación de la pared vascular. En este contexto, la activación de los leucocitos desempeña un papel relevante; la infiltración leucocitaria del espacio subendotelial es mediada por moléculas de adherencia celular, expresadas en la superficie de leucocitos y células endoteliales. El reclutamiento leucocitario es estimulado por factores proinflamatorios no específicos que actúan sobre receptores del sistema inmunitario innato. Una de las moléculas más destacadas es el antígeno de los monocitos CD14, que forma parte de un complejo de receptores de lipopolisacáridos.
Los polimorfismos y la regulación positiva del marcador CD14 han sido asociados con la hipercolesterolemia y las enfermedades vasculares.
Se destaca que la terapia hipolipemiante, como las estatinas y los fibratos, puede reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos. Estos fármacos tienen acciones distintas pero complementarias sobre los niveles circulantes de lípidos y lipoproteínas. En este ensayo, se presenta una comparación del efecto de la simvastatina y el fenofibrato sobre los marcadores de activación de los leucocitos en sujetos diabéticos con dislipidemia mixta.
Pacientes y métodos
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, abierto, con grupos cruzados, para comparar el efecto de la simvastatina y el fenofibrato en diversos marcadores de activación de los leucocitos en pacientes diabéticos. Se incluyeron la expresión de las subunidades alfa de las integrinas LFA-1 (antígeno asociado con la función linfocitaria tipo 1 o marcador CD11a) y VLA-4 (antígeno muy tardío tipo 4 o marcador CD49d), la subunidad beta de la integrina beta-2 (marcador CD18) y el receptor de lipopolisacáridos CD14.
Participaron individuos con diabetes tipo 2 de al menos 18 años, con niveles de colesterol total mayores de 5 mmol/l y trigliceridemia por encima de 1.7 mmol/l después de por lo menos ocho semanas de dieta y sin administración de tratamiento hipolipemiante en ese período. Se excluyeron los sujetos con hipertensión no controlada, insuficiencia renal, hipotiroidismo, neoplasias u otras afecciones graves. Se eligió como cohorte de control un grupo de individuos sanos con colesterol < 6.0 mmol/l y triglicéridos < 2.0 mmol/l.
Los pacientes se dividieron de modo aleatorizado para recibir ya sea 20 mg/día de simvastatina o 200 mg diarios de fenofibrato micronizado durante tres meses. A continuación, se esperó un período de reposo farmacológico de dos meses para intercambiar los esquemas de tratamiento por otros tres meses.
Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de la expresión de las moléculas leucocitarias mediante citometría de flujo. Del mismo modo, se reunieron datos acerca de los parámetros de función renal, hepática y muscular, así como un hemograma completo. La información reunida se procesó con pruebas estadísticas específicas.
Resultados
Completaron el estudio un total de 20 participantes diabéticos (media de edad: 57.5 ± 7.0 años, con un promedio de 9 ± 5 años de evolución de la enfermedad) y 29 sujetos de control (media de edad: 47.8 ± 6.5 años). El tratamiento fue bien tolerado y no se demostraron efectos adversos graves durante el protocolo. Salvo un incremento esperado del 10% en los niveles de creatinina en asociación con el uso de fenofibrato, no se observaron cambios destacados en los parámetros de laboratorio. La totalidad de los pacientes diabéticos recibía metformina, combinada con insulina, en seis casos, o con sulfonilureas, en otros cuatro sujetos.
Al comienzo del ensayo, los niveles de triglicéridos, colesterol total y su fracción unida a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) eran mayores en los pacientes diabéticos en relación con los sujetos de control. En cambio, la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) era inferior en los sujetos con diabetes. Tras la terapia con simvastatina, se comprobó reducción acentuada del colesterol total y el LDLc, sin variaciones en los niveles de HDLc y triglicéridos. La administración de fenofibrato se correlacionó con importante descenso de los triglicéridos, leve disminución del colesterol total y el LDLc y ausencia de variaciones en los valores del HDLc.
Los participantes diabéticos se caracterizaban por una destacada expresión de la integrina CD18 en todas las subpoblaciones de leucocitos, así como de los marcadores CD14 y VLA-4 en los linfocitos. Ambos tratamientos con hipolipemiantes se asociaron con una reducción significativa de la expresión de los marcadores CD18 y CD14, sin cambios en la expresión de LFA-1 y VLA-4. No fue posible comprobar correlaciones significativas entre los niveles de lípidos y la expresión de los marcadores leucocitarios de superficie.
Discusión
El incremento de la expresión de las moléculas de adherencia celular y del receptor de lipopolisacáridos CD14 descrita en los pacientes diabéticos con dislipidemia mixta se revirtió con la administración de tratamiento hipolipemiante con simvastatina o fenofibrato. Se postula la presencia de un efecto antiinflamatorio directo de estas estrategias terapéuticas.
La mayor expresión de estos marcadores ha sido informada previamente en estudios con pacientes hipercolesterolémicos, pero no se ha disponía con anterioridad de ensayos con sujetos con dislipidemia mixta, tratamiento con fibratos, o ambos. Por consiguiente, los resultados obtenidos permiten expandir las observaciones previas acerca de los efectos de las estatinas en individuos con hipercolesterolemia aislada. La supresión de las moléculas de adherencia celular mediante el uso de estatinas o fibratos podría resultar beneficiosa en términos de los efectos vasculares de la terapia hipolipemiante.
A diferencia de las moléculas de adherencia celular, el papel del receptor de lipopolisacáridos CD14 en el proceso de aterosclerosis es menos conocido. En asociación con los receptores tipo toll TLR4, el CD14 forma parte del complejo receptor de lipopolisacáridos, que participa de la actividad inmunitaria innata. Su activación se correlaciona con la liberación de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 1. Su participación en la aterogénesis no ha sido definida por completo; se cita que la activación de los monocitos por estímulos no específicos induce la infiltración de las placas de ateroma por parte de estas células. En función de los resultados de este análisis, se señala un papel de la dislipidemia y la diabetes en la activación de la inmunidad innata, con efectos beneficiosos de la administración de hipolipemiantes. Las acciones de las estatinas y los fibratos sobre la pared vascular han sido analizadas en diversos estudios; sin embargo, sólo se dispone de escasos datos en relación con una comparación directa entre ambos grupos de fármacos en el marco de un diseño aleatorizado. Las estatinas reducen en especial el LDLc, mientras que los fibratos disminuyen los triglicéridos, aumentan el HDLc e incrementan el tamaño de las partículas de LDL. Las acciones beneficiosas de estos fármacos resultan complementarias; ambos grupos de productos se utilizan en el enfoque de las dislipidemia mixta, la cual es una alteración de los lípidos plasmáticos asociada con la diabetes. Por lo tanto, la comparación de los efectos de estatinas y fibratos sobre el endotelio y la inflamación se considera de relevancia clínica.
Conclusiones
A pesar de sus diferentes mecanismos de acción y de los distintos efectos sobre los lípidos circulantes, tanto las estatinas como los fibratos se vinculan con acciones similares sobre la función de los leucocitos. Se concluye fundamentando los beneficios de la utilización de ambos grupos de fármacos para el tratamiento de la dislipidemia de los pacientes con diabetes.