Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), puede progresar a insuficiencia respiratoria y muerte. Desde el inicio de la pandemia hasta diciembre de 2020 se habían comunicado alrededor de 1 500 000 millones de decesos por COVID-19 en todo el mundo. Las opciones terapéuticas son limitadas.

En los primeros meses del año 2020 se iniciaron alrededor de 700 estudios con posibles intervenciones terapéuticas para COVID-19; 1 de cada 5 estudios evaluó los efectos de hidroxicloroquina (HCQ) o cloroquina, esencialmente en función de los datos in vitro, los efectos inmunomoduladores de estos agentes, la posibilidad de administración por vía oral y el perfil favorable de seguridad.

En marzo de 2020, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de emergencia de HCQ. La HCQ y la cloroquina estuvieron en la lista de los tratamientos para COVID-19 en diversos países, como China, Irlanda y los Estados Unidos. En un estudio realizado en la ciudad de Nueva York, entre marzo y abril de 2020, el 59% de 1376 pacientes internados por COVID-19 había recibido tratamiento con HCQ. Sin embargo, en junio de 2015, la FDA revocó la autorización de uso de emergencia; paralelamente, dos amplios estudios clínicos aleatorizados y controlados (RECOVERY y el WHO Solidarity trial) interrumpieron el grupo de HCQ. Un análisis preliminar del RECOVERY no reveló beneficios en términos de la mortalidad, en vinculación con el uso de HCQ.

La HCQ y la cloroquina son tratamientos habituales en ciertas enfermedades reumáticas y en el paludismo; ambos agentes se asocian con riesgo de efectos adversos importantes, especialmente arritmias cardíacas.

En el presente estudio, los autores utilizaron la información proporcionada por la Swiss National Science Foundation e invitaron a todos los investigadores que participaron en estudios de HCQ o CQ a formar parte de un metanálisis internacional de colaboración. El objetivo fue identificar y combinar todos los estudios clínicos controlados y aleatorizados en los cuales se analizaron los efectos de HCQ o cloroquina sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19.

Pacientes y métodos

Se presentan los resultados de un metanálisis rápido de los estudios finalizados, en curso o interrumpidos con HCQ o cloroquina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Los estudios clínicos no publicados hasta 11 de junio de 2020 se identificaron a partir de búsquedas en ClinicalTrials.gov, la WHO International Clinical Trials Registry Platform, el Cochrane COVID-registry, en tanto que los estudios publicados hasta 16 de octubre de 2020 se identificaron con búsquedas en PubMed, medRxiv y bioRxiv. Se analizaron los datos correspondientes para la mortalidad por cualquier causa; mediante modelos de efectos aleatorios se estimaron los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), de manera separada para cada uno de los fármacos. Se incluyeron análisis por subgrupos según el entorno de asistencia de los enfermos con COVID-19, la confirmación diagnóstica, el tipo de control y el estado de publicación.

Resultados

Se identificaron 146 estudios clínicos controlados y aleatorizados con HCQ o cloroquina para el tratamiento de COVID-19; 83 de ellos fueron aptos para el presente metanálisis. Los investigadores de estos 83 estudios fueron contactados y el 57% de ellos (47 de 83) respondieron. Un total de 28 estudios (14 publicados y 14 no publicados) estuvieron disponibles y fueron aptos para el presente trabajo.

El tratamiento con HCQ se analizó en 26 estudios (n: 10 012), en tanto que la cloroquina se evaluó en 4 estudios (n: 307). En dos ensayos se evaluó la HCQ respecto de control y cloroquina respecto de control en 63 pacientes. La mediana del tamaño de las muestras fue de 95 (28 a 282) en los estudios con HCQ, y de 42 (29 a 95) en los estudios de cloroquina.

Los dos estudios más amplios (RECOVERY y WHO SOLIDARITY) incluyeron 47% y 19% de todos los pacientes en los estudios de HCQ, respectivamente; en estos estudios se analizaron 4716 y 1853 pacientes, en ese orden, y se utilizaron dosis altas de HCQ. En la mayoría de los trabajos, los tratamientos se analizaron en pacientes internados (22 estudios; 79%), sólo 5 estudios (18%) se realizaron en el entorno ambulatorio.

El índice promedio de mortalidad fue de 10.3% en los estudios con pacientes internados y de 0.08% en los estudios con pacientes ambulatorios. En 11 estudios, los efectos se compararon con los de placebo, en tanto que en 17 investigaciones, las comparaciones se realizaron con los cuidados convencionales. No se encontró riesgo relevante de sesgo en la totalidad de los estudios.

En relación con el uso de HCQ, en los 26 estudios analizados, 606 de 4316 enfermos tratados con HCQ (14.0%) fallecieron, en comparación con 960 de 5696 pacientes en los grupos control (16.9%); entre los 19 estudios con cociente de asignación 1:1, el 7.7% de los pacientes tratados con HCQ fallecieron (181 de 2346), en comparación con 7.1% de los enfermos de los grupos control (168 de 2352).

En el metanálisis, el odds ratio (OR) combinado  fue de 1.11 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.02 a 1.20, p = 0.02), con baja heterogeneidad (I² = 0%). En 12 investigaciones con un total de 1282 pacientes (12.8% del total de la muestra para HCQ) no se registró ningún deceso en ningún grupo.

En relación con el tratamiento con cloroquina, en los 4 trabajos evaluados, 18 de 160 (11%) pacientes tratados con cloroquina fallecieron, en comparación con 12 de 147 pacientes (8%) en el grupo control. El OR combinado fue de 1.77 (IC 95%: 0.15 a 21.13, p = 0.21), con poca heterogeneidad entre los estudios (I² = 0%).En dos de 4 estudios con un total de 217 pacientes no se registró ningún deceso en ningún grupo.

Conclusión

En el presente metanálisis, los OR combinados para la mortalidad por cualquier causa fueron de 1.11 con el uso de HCQ (26 estudios con 10 012 pacientes) y de 1.77 con cloroquina (4 estudios; 307 pacientes). Los hallazgos indican que el tratamiento con HCQ se asocia con mayor mortalidad en los pacientes con COVID-19; la cloroquina tampoco parece asociarse con beneficios en este sentido.