Introducción
Aún no se dispone de fármacos eficaces para el tratamiento precoz de pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) para evitar la progresión a enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) grave, especialmente si se tiene en cuenta la disminución de la eficacia de la vacuna y el surgimiento de nuevas variantes. El acceso a tratamientos ambulatorios sigue siendo limitado, las interacciones farmacológicas graves complican la aplicabilidad de las terapias disponibles, y la eficacia de los anticuerpos monoclonales se complica en relación con la evolución viral.
La metformina, la ivermectina y la fluvoxamina han recibido atención especial como posibles tratamientos para evitar la progresión de COVID-19, en sujetos ambulatorios.
Estudios previos sugirieron que la metformina ejerce efectos contra proteínas involucradas en la translación; además, el fármaco está siendo investigado como agente antiviral, ya que en estudios in vitro se comprobó eficacia contra SARS-CoV-2 y otros virus con ARN. La metformina también ejerce propiedades antiinflamatorias, a juzgar por la reducción de los niveles séricos de interleuquina (IL)-1β e IL-6, con reducción del riesgo de trombosis y de activación del inflamasoma. En modelos murinos infectados por SARS-CoV-2, la metformina confirió protección contra el daño pulmonar inducido por lipopolisacáridos. Asimismo, estudios de observación mostraron asociaciones entre el uso de metformina y la menor gravedad de COVID-19.
La ivermectina se asocia con actividad contra SARS-CoV-2 in vitro, pero en niveles entre 50 y 100 veces más altos que los que se logran con las dosis recomendadas en seres humanos. En un estudio aleatorizado a escala reducida con 398 sujetos se analizaron los efectos del tratamiento con ivermectina, en dosis de 300 μg/kg durante 5 días; el tratamiento no fue favorable para la resolución de los síntomas, pero la población analizada abarcó sujetos jóvenes con pocas comorbilidades.
La fluvoxamina se asocia con efectos antiinflamatorios mediados por el receptor sigma-1; dos estudios aleatorizados realizados con fluvoxamina en dosis de 100 mg dos o tres veces por día revelaron una reducción cercana al 25% en el índice de internación. Sin embargo, el inicio del tratamiento con fluvoxamina en dosis de 100 mg puede asociarse con efectos adversos. En un estudio prospectivo no aleatorizado de cohorte se sugirió que el tratamiento con 50 mg dos veces por día de fluvoxamina podría ser igual de eficaz y mejor tolerado.
Con estos antecedentes, el objetivo del estudio COVID-OUT, una investigación de fase III, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y con diseño factorial 2 x 3 se analizaron los efectos de estos 3 fármacos para el tratamiento precoz de la infección por SARS-CoV-2. Específicamente, los autores analizaron la teoría de que cada medicación evitaría la progresión a COVID-19 grave.
Pacientes y métodos
Se analizaron pacientes con COVID-19 ambulatorios, reclutados en el transcurso de los 3 días que siguieron al diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2, pero menos de 7 días después del inicio de los síntomas. Los pacientes tenían entre 30 y 85 años, y todos presentaban sobrepeso u obesidad. El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por la aparición de hipoxemia (saturación de oxígeno en la oximetría ambulatoria ≤ 93%), consultas de urgencia, internación o deceso. Para los análisis, las comparaciones se realizaron con controles, es decir, pacientes tratados con otros fármacos, y según el estado de vacunación.
Resultados
Un total de 1431 pacientes fueron evaluados para la asignación a los grupos y 1323 se incluyeron en los análisis del criterio principal de valoración. La mediana de edad de los pacientes fue de 46 años, el 56% eran mujeres (6% embarazadas); el 52% de los pacientes habían recibido vacunación contra COVID-19.
El OR ajustado para el criterio principal de valoración fue de 0.84 (intervalo de confianza del 95% ([IC 95%]: 0.66 a 1.09; p = 0.19) en el grupo de pacientes tratados con metformina, de 1.05 (IC 95%: 0.76 a 1.45; p = 0.78) en el grupo de ivermectina y de 0.94 (IC 95%: 0.66 a 1.36; p = 0.75) con fluvoxamina.
En los análisis secundarios especificados de antemano para las consultas de urgencia, la internación o la mortalidad, el OR ajustado de consultas de urgencia, internación y muerte fue de 0.58 (IC 95%: 0.35 a 0.94) con metformina, de 1.39 (IC 95%: 0.72 a 2.69) entre los pacientes que recibieron ivermectina y de 1.17 (IC 95%: 0.57 a 2.40) con fluvoxamina.
El OR ajustado de mortalidad o de deceso fue de 0.47 (IC 95%: 0.20 a 1.11) con metformina, de 0.73 (IC 95%: 0.19 a 2.77) con ivermectina y de 1.11 (IC 95%: 0.33 a 3.76) con fluvoxamina.
Conclusión
Según los resultados del presente estudio, ninguno de los fármacos evaluados evitó la aparición de hipoxemia, las consultas de urgencia, la internación o el deceso asociados con COVID-19.