PAPEL DEL VALSARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA POSTERIOR A UN INFARTO DE MIOCARDIO

Nashville, EE.UU. El valsartán, además de ser un antihipertensivo eficaz, demostró claros beneficios como alternativa a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en casos de intolerancia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto agudo de miocardio. En combinación con IECA, hay un efecto sobre la morbilidad por la disminución de las internaciones por insuficiencia cardíaca y la calidad de vida.

Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 8(11):1469-1482

Autores:
Benge CD, Muldowney JA 3rd

Institución/es participante/s en la investigación:
Nashville Veterans Affairs Medical Center

Título original:
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Valsartan in the Post-Myocardial Infarction Population

Título en castellano:
La Farmcocinética y Farmacodinamia de Valsartán en una Población con Infarto de Miocardio Reciente

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.51 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Cuidados Intensivos  Farmacología  Medicina Interna

Introducción
Los principales factores de riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) son la hipertensión (HTA) y el antecedente de infarto agudo de miocardio (IAM). Luego de un IAM, más del 18% de los mayores de 65 años presentarán IC en los siguientes 5 años, y a partir de entonces la tasa de mortalidad se acercará al 50%. El principal efector del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es la angiotensina II (AT II) y desempeña un papel fundamental en la aparición de la IC, especialmente por sus efectos sobre el receptor de AT II tipo 1 (AT1).
Los antagonistas de los receptores de AT II (ARA II) son selectivos para los AT1. Tanto el American College of Cardiology como la American Heart Association (ACC/AHA) los recomiendan como alternativa a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en casos de intolerancia y signos de IC, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor del 40% o ambos, después de un IAM. La Heart Failure Society of America (HFSA) los recomienda más ampliamente, incluso en casos de IC sin IAM previo.
Siete estudios clínicos aleatorizados y controlados compararon tres ARA II (losartán, candesartán y valsartán) con placebo o captopril. Otros dos trabajos analizaron los efectos dependientes de las dosis. Los resultados referidos al valsartán demostraron una mortalidad equivalente a la del uso del captopril en pacientes con IAM previo, con el empleo de una dosis media diaria de 247 mg para el tratamiento de la IC de reciente aparición. Otros datos respaldan el uso combinado de valsartán con un IECA para disminuir la frecuencia de internaciones por IC crónica por cualquier causa. La European Medicine Agency’s Committee for Medicinal Products for the Human Use extendió la indicación de valsartán a pacientes clínicamente estables con IC sintomática o disfunción ventricular izquierda (DVI) sistólica asintomática posterior a un IAM (1 o 2 a 10 días después).
En el presente artículo se discuten las características químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas del valsartán; los datos actuales acerca del uso del valsartán y otros ARA II en pacientes con IC posterior a IAM; las comparaciones entre los datos referidos al valsartán y los del losartán y el candesartán en esta población y en otras, y los aparentes efectos pleiotrópicos del valsartán.
Características químicas
El valsartán es un ARA II activo por vía oral, altamente selectivo para los receptores AT1. En los Estados Unidos se encuentra disponible como comprimidos de 40, 80, 160 y 320 mg. No está disponible para su administración intravenosa. Carece de actividad sobre los receptores alfa-1, alfa-2 y beta adrenérgicos, histamínicos tipo 1, de sustancia P, de GABA-A y GABA-B, muscarínicos, sertoninérgicos tipo 1 y 2, ni sobre los canales de calcio. Su afinidad por los receptores AT1 es mayor que la del losartán, pero menor que la de los demás integrantes de esta clase farmacológica. El bloqueo de los receptores AT1 en el músculo liso vascular y las suprarrenales atenúa los efectos de la AT II (vasoconstricción, activación del sistema nervioso simpático, de la secreción de aldosterona y la proliferación celular). A raíz del bloqueo de los receptores AT1, los receptores AT2 pueden verse más expuestos a la interacción con la AT II; si bien las funciones de estos receptores no se conocen cabalmente, las concentraciones más elevadas de AT II pueden contribuir a la vasodilatación y al efecto de antiproliferación celular.
Farmacodinamia y efectos pleiotrópicos del valsartán
Las propiedades farmacodinámicas del valsartán en los seres humanos con IC incluyen la regresión del remodelado ventricular izquierdo, la disminución de los niveles plasmáticos del péptido natriurético cerebral y de aldosterona, y una mejora en la presión capilar pulmonar wedge, el volumen sistólico y la resistencia vascular periférica. La actividad pleiotrópica del valsartán también contribuiría a su eficacia en el tratamiento de la IC. Por otro lado, modula el factor de necrosis tumoral, la interleuquina-6, las especies reactivas del oxígeno, el activador tisular del plasminógeno y la proteína quimioatractora de monocitos tipo 1. El telmisartán tiene una notable actividad sobre los receptores activados por el inductor del proliferador de peroxisomas alfa y gamma, no así el valsartán.
El valsartan presenta una relación dosis-respuesta positiva en relación con la presión arterial entre las dosis de 20 y 320 mg; en este sentido, la amlodipina es más eficaz como hipotensor, pero el valsartán se asoció con menos internaciones por IC.
Farmacocinética y metabolismo
Después de su administración por vía oral, la absorción del valsartán se caracteriza por dos fases de primer orden secuenciales. Su biodisponibilidad es del 24%. Si bien la presencia de alimentos puede reducir la absorción en un 46%, puede ser administrado independientemente de éstos.
El valsartán no se acumula en el plasma con la administración reiterada. En voluntarios sanos, la concentración máxima (C_máx) se alcanza en 2 horas (T_máx), mientras que en pacientes con IC, el T_máx se extiende a 2.5-3 horas. Además, el valor de C_máx en estos pacientes duplica el observado en voluntarios sanos después de una dosis de 80 mg. La C_máx se cuadruplica cuando la dosis de valsartán se aumenta de 20 a 160 mg y la relación entre el área bajo la curva (ABC) y la C_máx y la dosis de valsartán es lineal.
El valsartán se une a las proteínas plasmáticas en 85%-99%, principalmente a la albúmina (92%), por lo que no puede eliminarse por hemodiálisis. Su volumen de distribución es de alrededor de 17 litros en el estado estacionario, menor que el de agua corporal total.
Se metaboliza escasamente (20%). Si bien el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) no parece el principal responsable de su metabolización, CYP2C9 podría participar en la formación del metabolito M-1 (CGP 71580), valeril-4-hidroxi-valsartán.
La mayor parte de la excreción del fármaco se produce dentro de las 12 horas por vía extrarrenal (86%). La principal vía de eliminación es la biliar, mediante un sistema activo de transporte aniónico en el hígado; por ende, un polimorfismo genético (alelo *1b) en el polipéptido transportador de aniones (OATP) 1B1 disminuye levemente el ABC del valsartán.
No se identificaron alteraciones en el metabolismo del valsartán en función de la etnia. Si bien se observó una mayor exposición en los pacientes añosos (media de 76 años), no se indica un ajuste de dosis por edad, como tampoco en presencia de IC o de deterioro de la función renal.
Dosis e intervalos entre dosis de valsartán
En los pacientes con IC cobra especial importancia la dosificación de los fármacos, ya que se benefician con el máximo bloqueo del SRAA. El uso de dosis de valsartán de 80 mg/d o de losartán de 50 mg/d logró un grado de bloqueo similar pero incompleto. Al aumentar la dosis de valsartán a 160-320 mg/d, el bloqueo logrado fue similar al de 150 mg/d de irbesartán en el momento de la C_máx, pero luego fue notablemente menor.
Dos estudios demostraron que el uso de dosis bajas de losartán (50 mg/d), en comparación con las más altas (150 mg/d), se asocia con mayores tasas de mortalidad en los pacientes con IC. Actualmente se está llevando a cabo un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado con pacientes con DVI después de un primer IAM con elevación del segmento ST para definir la selección de dosis de valsartán, y con el remodelado ventricular posterior al IAM como criterio de valoración primario.
Eficacia clínica de los ARA II en poblaciones con IC posterior a un IAM o con IC crónica
Estudio Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)
En 1997 se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y de grupos paralelos, para demostrar la eficacia del valsartán en la IC de por lo menos 3 meses de evolución (FEVI < 40% y diámetro interno diastólico del ventrículo izquierdo [DIDVI] > 2.9 m/cm²); se consideró como criterio de valoración primaria combinado la mortalidad-morbilidad. Los participantes fueron aleatorizados a recibir valsartán o placebo. El fármaco se inició con dosis de 40 mg dos veces/d, que se duplicaba hasta lograr 160 mg dos veces/d de acuerdo con la tolerancia. La administración dos veces/d se eligió para lograr una inhibición sostenida de los receptores AT1 en el contexto de una mayor actividad neurohormonal.
La mayoría de los participantes tenían miocardiopatía isquémica (57.2%), clase funcional II de la NYHA (61.8%) y recibían tratamiento concomitante con un IECA (93%); el 35.6% de los pacientes recibía betabloqueantes. La dosis media lograda de valsartán fue de 254 mg (84% alcanzó los 160 mg dos veces/d). El criterio combinado se redujo significativamente (p = 0.009), debido a una disminución de 24% en las internaciones por IC, ya que la mortalidad fue similar en ambos grupos.
Un subanálisis con los pacientes que no recibían IECA (7.3%) demostró que el valsartán redujo en 33% la mortalidad por todas las causas y el criterio combinado de morbilidad-mortalidad en 44%. También mejoraron los parámetros de FEVI, DIDVI y los niveles neurohormonales. En los pacientes que recibían IECA más ARA II sin betabloqueantes (60.6%), el valsartán sólo mejoró la morbilidad, especialmente en los tratados con dosis bajas del IECA; también se redujo la frecuencia de internaciones por IC.
Estudio Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)
En 1998 se llevó a cabo un estudio de comparación activa entre el losartán (OPTIMAAL) y el valsartan (VALIANT) en relación con su efectividad para reducir la mortalidad subsiguiente a un IAM complicado con IC. El VALIANT demostró la no inferioridad del valsartán respecto del captopril. Incluyó pacientes con IC en estadio B o C de la clasificación de la ACC/AHA, que no hubieran recibido IECA o ARA II en las 12 horas previas. Inicialmente, los participantes recibieron dosis bajas de valsartán (20 mg dos veces/d), captopril (6.25 mg tres veces/d) o terapia combinada (ambos fármacos en las dosis señaladas), con el objetivo de llegar a dosis máximas hacia los tres meses. Como monoterapia, las dosis alcanzadas con valsartán fueron de 160 mg dos veces/d, y con captopril, de 50 mg tres veces/d; en la terapia combinada la dosis de valsartán se redujo un 50%. Los participantes recibieron además otros tratamientos (aspirina, betabloqueantes, estatinas). El criterio de valoración primario de mortalidad por todas las causas fue similar en los tres grupos; es decir que se demostró la no inferioridad del valsartán respecto del captopril. En un análisis posterior se señaló que no hubo diferencias en términos de calidad de vida o utilización de recursos con ninguno de los tres tratamientos. El costo del capotpril es una ventaja respecto del valsartán; sin embargo, esto no sería necesariamente así con otros IECA más caros u otros ARA II.
Seguridad y tolerabilidad del valsartán
Los ARA II son una opción terapéutica bien tolerada en pacientes con angioedema y tos relacionados con IECA, aunque no eliminan el riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda.
El angioedema con IECA o ARA II es raro. Si aparece con un IECA, el cambio por un ARA II es una opción razonable; el riesgo de recurrencia con este último es aceptablemente bajo (10% como máximo).
En cuanto a la tos asociada con IECA, su aparición parece ser más frecuente en los pacientes con IC, y podría en realidad estar relacionada con la misma IC. La tasa de recurrencia de la tos al cambiar por un ARA II es baja (0.3%).
La excesiva disminución de la presión arterial puede producir mareos o síncope. En el ensayo VALIANT hubo más pacientes con valsartán (18.2%) que con captopril (11.9%) que presentaron hipotensión y requirieron reducir la dosis del fármaco (p < 0.05). Si bien se desconoce el mecanismo de la hipotensión, podría deberse a una síntesis aumentada de AT II por la falta de inhibición de la ECA con una mayor vasodilatación debida a la estimulación de los receptores AT2. Sin embargo, de ser así, el riesgo debería ser similar al cambiar por un ARA II; en el estudio CHARM-ALTERNATIVE, sólo el 9.1% de los pacientes en quienes se cambió un IECA por candesartán (por hipotensión asociada al primero) presentó recurrencia de la hipotensión.
La terapia combinada con un IECA y un ARA II se asocia con un incremento importante de eventos adversos (EA). En el VAL-HEFT, los pacientes tratados con IECA a quienes se agregó valsartán tuvieron mayores tasas de abandono por EA (9.9%) que aquellos en quienes se agregó placebo (7.2%). La tasa de abandono de tratamiento con valsartán supera el 1% y se debe a mareos, hipotensión y deterioro renal. Un metanálisis de cuatro estudios con la combinación de IECA y ARA II en pacientes con DVI sugirió que ésta aumentaba 2.2 veces el riesgo de deterioro renal; otros estudios arrojan resultados similares.
Sin embargo, un trabajo señaló que la combinación de eplerenona, un antagonista de la aldosterona, con un IECA o un ARA II sería segura en la IC posterior a un IAM. Deben controlarse los niveles de potasio y la tasa de filtrado glomerular o de depuración de creatinina al inicio y periódicamente, para ajustar las dosis en caso de necesidad; no debe usarse en aquellos con potasemia > 5.5 mEq/l o depuración de creatinina < 30 ml/min.
Otros EA frecuentes al inicio del tratamiento en pacientes con IC crónica (> 2%) incluyen diarrea, artralgias, fatiga, dolor de espalda, mareos posturales e hipotensión ortostática. En la vigilancia posterior a la comercialización, el valsartán se asoció con elevación de enzimas hepáticas y raramente con hepatitis y trombocitoepenia.
Conclusión
El valsartán, además de ser un antihipertensivo eficaz, demostró claros beneficios como alternativa a los IECA en casos de intolerancia en pacientes con IC congestiva posterior a un IAM. En combinación con IECA, hay un efecto sobre la morbilidad por la disminución de las internaciones por IC y la calidad de vida. Puede administrarse en distintas dosis de sencilla titulación y en dos o tres veces por día. No se requieren ajustes de dosis por IC o por la función renal. Los EA limitantes de dosis más frecuentes son raros e incluyen hiperpotasemia, reducción del filtrado glomerular e hipotensión.
Opinión experta
El vencimiento de la patente del valsartán favorecerá la aparición de versiones genéricas, de menor costo, lo que permitirá su uso más frecuente en casos de IC y DVI, al resultar más costo-efectivo. Esto tendría un efecto favorable en la población con IC secundaria a IAM, evidente en los próximos años.