Resúmenes amplios

EL PAPEL DEL CARVEDILOL EN LA HIPERTENSIÓN PORTAL


Karachi, Pakistán
Los efectos fisiológicos del carvedilol serían más adecuados en comparación con el propranolol, pero no queda claro si los mejores efectos hemodinámicos se traducen en menores tasas de progresión de la hipertensión portal y sus complicaciones.

World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 7(5):532-539

Autores:
Abid S, Ali S, Baig MA, Waheed AA

Institución/es participante/s en la investigación:
Aga Khan University

Título original:
Is It Time to Replace Propranolol With Carvedilol for Portal Hypertension?

Título en castellano:
¿Es Momento de Reemplazar el Propranolol por Carvedilol en la Hipertensión Portal?

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.56 páginas impresas en papel A4

Introducción

La cirrosis hepática representa la duodécima causa más frecuente de muerte a nivel mundial, y la hipertensión portal es una consecuencia de este trastorno que se relaciona con la mayoría de sus complicaciones: las hemorragias varicosas, la ascitis y la encefalopatía hepática. La hipertensión portal se caracteriza por el aumento patológico en el gradiente de presión portal (diferencia entre la vena porta y las venas hepáticas) mayor de 5 mm Hg. Este fenómeno induce la aparición de colaterales portosistémicas que unen la circulación portal con la sistémica, lo que evita el parénquima hepático. La reducción de la presión portal se asocia con mejoría en diversos resultados clínicos y menor incidencia de hemorragia recidivante, ascitis, encefalopatía y muerte.

Los antagonistas beta adrenérgicos son utilizados desde hace mucho tiempo para tratar la hipertensión portal; este cuadro se debe a la fibrosis o a la presencia de nódulos regenerativos en el parénquima hepático, lo que aumenta la resistencia al flujo por obstrucción mecánica, y además a contracción de las células sinusoidales y perisinusoidales contráctiles y al desequilibrio intrahepático entre vasoconstrictores (como la endotelina 1 y la angiotensina) y vasodilatadores. En estos pacientes también se observa vasodilatación esplácnica secundaria a la isquemia relativa del hígado o al exceso extrahepático de óxido nítrico.

Los betabloqueantes no selectivos actúan en forma dual para reducir la presión portal: reducen el volumen minuto cardíaco y el flujo esplácnico (por bloqueo de los receptores beta 1 y 2) e inducen vasoconstricción esplácnica (por la falta de oposición al efecto alfa adrenérgico). Estos fármacos se asociaron con menor incidencia de hemorragia varicosa y menor tasa de resangrado de las várices esofágicas (profilaxis primaria y secundaria), y evitan además la hemorragia debida a la gastropatía por hipertensión portal y la peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

En los pacientes con cirrosis se utilizan distintos tipos de betabloqueantes no selectivos; el propranolol fue el primero y más utilizado para el tratamiento de la hipertensión portal. El carvedilol es un betabloqueante no selectivo con actividad adrenérgica alfa 1 intrínseca con resultados promisorios en los resultados clínicos de la hipertensión portal. Este fármaco es dos a cuatro veces más potente que el propranolol en su efecto de bloqueo beta, y el objetivo del presente estudio fue comparar el efecto de ambos bloqueantes, con el fin de evaluar si el carvedilol es apto para reemplazar al propranolol en pacientes con cirrosis.

 

Efectos hemodinámicos y clínicos

Para proteger a los pacientes de la hemorragia gastrointestinal es necesario que la presión portal (gradiente de presión venosa hepática [GPVH]) se reduzca a 12 mm Hg o menos o en un 20% o más del valor inicial. En las personas con cirrosis, la reducción del gradiente a esos niveles se asocia a largo plazo con menor riesgo de hemorragias varicosas, ascitis, PBE, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática. En una revisión sistemática de cinco estudios se observó que el carvedilol era superior al propranolol en cuanto al efecto agudo de reducción del GPVH (diferencia media de 7.70% entre ambos fármacos), los efectos a largo plazo (diferencia media de 6.81%) y los efectos generales. El riesgo relativo de fracaso en la respuesta hemodinámica era menor cuando se usó carvedilol en comparación con el otro bloqueante. Sin embargo, el carvedilol se asoció con mayor reducción de la presión arterial (y en consecuencia mayor hipotensión ortostática), además de mayor riesgo de retención de líquidos y ascitis. El carvedilol podría ser una alternativa válida en pacientes sin hipotensión o en aquellos refractarios al tratamiento con propranolol. 

El uso de betabloqueantes retrasa la aparición de vasos colaterales en los sujetos con hipertensión portal, y el efecto de reducción de la presión portal es menor cuando aún no hay várices, en comparación con los individuos en quienes éstas ya están presentes. En otras investigaciones los fármacos de este tipo no fueron útiles para evitar la formación de várices y la hemorragia por esta causa cuando se usaron en individuos sin várices, por lo que no se recomiendan estos compuestos para este tipo de profilaxis. Sin embargo, existen pruebas de que los betabloqueantes no selectivos reducen la incidencia del primer episodio de hemorragia gastrointestinal y la mortalidad en individuos con várices esofágicas. En un metanálisis sobre profilaxis primaria en 1859 pacientes, la diferencia en la incidencia de sangrado varicoso en quienes recibieron propranolol fue de 11% en comparación con los controles. El riesgo del primer episodio se redujo de 25% a 15% en los primeros dos años, y la mortalidad se redujo de 27% a 23%. 

En otra investigación se halló una tendencia a mejor supervivencia en los sujetos tratados, con 40% menor riesgo de hemorragia. El propranolol fue comparado con la ligadura esofágica por bandas, y este último procedimiento fue 9.2% mejor que el fármaco en cuanto a la prevención de las hemorragias, sin diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la tasa de mortalidad. El uso de 12.5 mg de carvedilol se asoció con menor tasa de primeras hemorragias varicosas, en comparación con la ligadura (hazard ratio: 0.41; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.19 a 0.96), pero en otra investigación la tasa de hemorragias, la mortalidad relacionada con esta complicación y la mortalidad general fueron similares. En algunos pacientes sin respuesta al propranolol el carvedilol fue capaz de reducir el GPVH, con menor número de episodios de hemorragia (5% contra 11% en quienes recibieron propranolol y 25% en los tratados con ligadura, p = 0.0429).

En el contexto de profilaxis secundaria (prevención de la recidiva de hemorragias varicosas, que se asocia con 40% de mortalidad al año) se suelen utilizar betabloqueantes no selectivos, con tasas de reducción del resangrado varicoso a 42% (en comparación con 63% en los controles) y reducción de la mortalidad general de 27% a 20%. Luego de 30 meses no se hallaron diferencias significativas entre el carvedilol y la combinación de isosorbide y nadolol en cuanto a la incidencia de recidiva de sangrado gastrointestinal superior (p = 0.90), ni en la tasa de recidiva de hemorragia varicosa (p = 0.46). El carvedilol sería similar a la ligadura en cuanto a las tasas de resangrado, pero en quienes recibieron el fármaco la tasa de mortalidad al año fue menor. En un consenso (Baveno V) se recomienda la combinación de betabloqueantes y la ligadura de las várices para la profilaxis secundaria porque esta combinación se asocia con menores tasas de resangrado, en comparación con cada intervención por separado, si bien un autor no halló diferencias entre la combinación de estrategias y el uso de propranolol únicamente (aunque la incidencia de resangrado fue mayor en quienes recibieron el fármaco solo).

Se estima que un 80% de los pacientes con cirrosis presentan gastropatía por hipertensión portal, que puede provocar hemorragia aguda con una incidencia de hasta 3% en tres años; entre 2.5% y 30% de los individuos presentarían hemorragia crónica insidiosa. Los betabloqueantes no selectivos se asocian con menor incidencia de hemorragia aguda y crónica relacionada con esta gastropatía, con mayor concentración plasmática de hemoglobina y mejoría en la apariencia endoscópica de las lesiones en quienes reciben propranolol, en comparación con placebo. No hay estudios con carvedilol en este sentido.

Los betabloqueantes tendrían efectos preventivos sobre la PBE, con diferencias de 12.1% (p < 0.001) en la incidencia entre quienes reciben propranolol y placebo. En otra investigación no se replicó esta diferencia, pero el uso de betabloqueantes se asoció con mayor supervivencia sin trasplante en sujetos sin PBE y menores tasas de internación. Por otra parte, otros autores hallaron que los betabloqueantes serían perjudiciales en el caso de los pacientes con cirrosis avanzada y con ascitis y PBE, y por lo tanto se desaconseja su uso en este contexto. No hay estudios en este sentido con carvedilol. 

 

Conclusiones

Los efectos fisiológicos del carvedilol serían más adecuados, en comparación con el propranolol, pero por el momento no queda claro si los mejores efectos hemodinámicos se traducen en menores tasas de progresión de la enfermedad y de complicaciones. No existen ensayos clínicos en los que se hayan comparado estos fármacos en la prevención de la aparición de várices, ni en la prevención primaria de hemorragias (si bien el carvedilol sería una buena alternativa a la ligadura endoscópica); en algunos pacientes sin respuesta al propranolol se observa respuesta clínica al carvedilol. En el contexto de la profilaxis secundaria el carvedilol parece ser tan eficaz como el propranolol y la ligadura endoscópica, si bien lo ideal sería combinar este procedimiento con algún betabloqueante. Los autores concluyen que por el momento el carvedilol es promisorio como tratamiento de la hipertensión portal, pero es necesario realizar más estudios para considerarlo un reemplazo del propranolol.

 

 



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