ENDOTELIO Y ARTERIOSCLEROSIS
Montreal, Canadá.
El endotelio es un regulador esencial del tono vascular en salud y enfermedad mediante la producción de múltiples sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que deben permanecer en un perfecto equilibrio.
Circulation 109(3):27-32, Jun 2004
Autores:
Davignon J y Ganz P
Institución/es participante/s en la investigación:
Hyperlipidemia and Atherosclerosis Research Group, Clinical Research Institute of Montreal, Montreal, Canadá
Título original:
[Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis]
Título en castellano:
Papel de la Disfunción del Endotelio en la Aterosclerosis
El endotelio es un regulador principal de la homeostasis vascular: mantiene el equilibrio entre la vasoconstricción y la vasodilatación, entre la inhibición y la estimulación de la proliferación y migración de las células de músculo liso y entre la trombogénesis y fibrinólisis. Cuando este equilibrio falla hay disfunción del endotelio (DE) y la pared del vaso se daña. La DE se considera un marcador precoz de aterosclerosis ya que es anterior a los hallazgos observables por angiografía o ecografía.
Funciones reguladoras del endotelio
El endotelio normal regula el tono y la estructura vascular normal; ejerce propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias y fibrinolíticas. El tono vascular se mantiene mediante la liberación de numerosas sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras
. Entre las primeras, el óxido nítrico (ON) es un representante fundamental; la prostaciclina y bradiquinina son otros ejemplos. La prostaciclina actúa sinérgicamente con el ON para inhibir la agregación de plaquetas. La bradiquinina estimula la liberación de ON, prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio y la producción de activador tisular del plasminógeno (t-PA), por lo que podría tener un papel importante en la fibrinólisis.
El endotelio también produce sustancias vasoconstrictoras, endotelina y angiotensina II. Esta última también es prooxidante y estimula la producción de endotelina. Ambas promueven la proliferación de las células de músculo liso, características de la placa de ateroma. En el contexto de la DE hay un claro desequilibrio entre la vasoconstricción y vasodilatación y se inician varios mecanismos que promueven o exacerban el proceso aterosclerótico. La menor producción de ON y la alteración de la vasodilatación podrían ser los primeros signos del proceso patológico.
Oxido nítrico
El hallazgo característico de la DE es la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio, mediada por ON. El ON es producido por las células endoteliales a partir del precursor L-arginina por la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (O
NSe), en invaginaciones de la membrana celular. Los inhibidores farmacológicos de la ONSe incluyen a los análogos de la L-arginina (L-N-monometil arginina (L-NMMA) y L-nitroarginina metiléster (L-NAME).
El ON interviene en la vasodilatación dependiente del endotelio al contrarrestar los efectos de la angiotensina II y endotelina. También inhibe la adherencia y agregación de plaquetas, la adhesión e infiltración de leucocitos y la proliferación de célula
s de músculo liso vascular. El ON evita la modificación oxidativa del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), fenómeno que se considera de importancia crucial en el proceso aterogénico. De hecho, el contenido de LDL oxidadas en plasma y en macrófagos se correlaciona con la gravedad de los síndromes coronarios agudos.
Por su parte la producción alterada de ON o su menor actividad se acompañan de acciones que promueven aterosclerosis: vasoconstricción, agregación de plaquetas, proliferación de células de músculo liso, migración de glóbulos blancos y estrés oxidativo. El LDLc oxidado inhibe la producción de ON al inactivar a la ONSe. El estrés oxidativo también interfiere con la producción y actividad del ON por una serie de mecanismos independientes de LDL; por ejemplo el anión superóxido rápidamente inactiva al ON y
destruye a la tetrahidrobiopterina, un cofactor requerido en la síntesis de ON.
Valoración clínica de la función endotelial
Puede valorarse mediante el uso de acetilcolina que induce dilatación dependiente del endotelio y vasoconstricción mediada por músculo liso. En arterias coronarias sanas, el primer fenómeno es el que predomina. En cambio, en presencia de DE, predomin
a la vasoconstricción. La angiografía cuantitativa antes y después de la infusión de acetilcolina; el Doppler intracoronario y la pletismografía con oclusión venosa son métodos empleados para valorar las respuestas vasomotoras. Otro estudio no invasivo emplea ultrasonido de alta resolución para medir el diámetro en arteria braquial en respuesta a la hiperemia reactiva que induce un incremento del flujo sanguíneo con estimulación de la liberación de ON y dilatación mediada por el flujo que puede cuantificarse como un índice de función vasomotora.
La naturaleza sistémica de la aterosclerosis se refleja por la estrecha correlación entre la DE y la disfunción endotelial coronaria. Dichos hallazgos también sugieren que la valoración no invasiva de arterias periféricas puede ser de ayuda para determinar los efectos de factores de riesgo sobre la función endotelial y evaluar la influencia de la terapia. Por último, la función del endotelio se correlaciona inversamente con el nivel de la proteína C-reactiva.
DE y aterosclerosis
Los estudios con acetilcolina brindaron las primeras pruebas en humanos de alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en presencia de aterosclerosis. Estas investigaciones mostraron constricción paradójica en arterias de pacientes con
enfermedad coronaria leve y avanzada, lo cual sugiere que la patología coronaria está presente desde las primeras etapas del proceso de la aterosclerosis. Más aun, en estudios con acetilcolina o de medición de dilatación mediada por el flujo, se detectó
DE en vasos de conducción y de la microvasculatura en sujetos con factores de riesgo pero sin indicios ecográficos o angiográficos de enfermedad coronaria estructural. Nuevamente, las observaciones confirman que la DE está presente en el estadio preclínico de la aterosclerosis. La DE en la microvasculatura también se asoció con isquemia de miocardio inducida por el ejercicio en pacientes con enfermedad coronaria hemodinámicamente significativa de arterias epicárdicas. El fenómeno sugiere que la DE de la
microcirculación puede contribuir con la isquemia cuando la demanda de oxígeno del miocardio aumenta.
Los factores de riesgo coronario predicen DE
La conexión entre la DE y los factores de riesgo coronario han suscitado gran interés. Varios estudios mostraron una correlación entre la DE y la presencia de factores de riesgo en personas sin manifestaciones clínicas compatibles con enfermedad coronaria. Muchos de los elementos que predisponen a una persona a presentar aterosclerosis, tales como hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes y antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, también se asocian con DE.
El puntaje de factores de riesgo (el número total de factores de riesgo en un paciente determinado) es un fuerte factor predictivo independiente de la DE tal como lo demuestra la dilatación mediada por el flujo y la prueba de acetilcolina. Las lipoproteínas remanentes (otro posible factor de riesgo) también se asocian con alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio. La lipoproteína(a), un elemento independiente de riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y aterosclerosis p
eriférica, en cambio, no parece estar relacionada con alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio, aunque se observó que la producción y liberación de ON estaba aumentada en pacientes con elevación de los niveles de lipoproteína(a), fenómeno que sugeriría un mecanismo compensatorio.
La DE predice evolución clínica
Un estudio en pacientes con enfermedad coronaria leve no obstructiva encontró que la DE coronaria grave aumentaba significativamente el riesgo de eventos coronarios en el transcurso de un promedio 28 meses de observación. En cambio, enfermos con DE leve o normal no experimentaron eventos cardíacos. Estos hallazgos y otros de estudios similares avalan la idea de que la función endotelial de vasos coronarios podría ser un marcador pronóstico útil. Se ha visto que la disfunción vasodilatadora en lecho
coronario predice independientemente la progresión a aterosclerosis y el riesgo de eventos coronarios al cabo de 7.7 años de seguimiento en promedio, aun después del ajuste según otros factores convencionales de riesgo. En una investigación que evaluó mediante pletismografía el flujo del antebrazo en respuesta a acetilcolina (dependiente del endotelio) y nitroprusiato de sodio (independiente del endotelio), los pacientes que presentaron eventos cardíacos al cabo de 4.5 años de observación aproximadament
e tuvieron respuestas vasodilatadoras alteradas. En otra investigación, los enfermos con alteración de la dilatación mediada por el flujo, según ultrasonografía de alta resolución, debieron ser sometidos con mayor frecuencia a revascularización percutánea y quirúrgica.
Corrección de la DE
Varias estrategias pueden ser de ayuda para revertir la DE. Incluyen la terapia hipolipemiante con estatinas, colestiramina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; antioxidantes; hipoglucemiantes; dieta y ejercicio. La eficacia de la
L-arginina de la dieta sobre la DE no ha sido establecida en el hombre.
Efecto beneficioso de las estatinas
Ya desde 1994 se sabe que las estatinas mejoran la dilatación dependiente del endotelio en pacientes con hipercolesterolemia. En un estudio, el tratamiento con pravastatina en dosis de 10 a 20 mg diarios mejoró la función endotelial coronaria en sujetos con hipercolesterolemia. Lo mismo se observó en otra investigación en pacientes asignados a lovastatina en dosis de 40 mg dos veces por día.
Sin embargo, la mejoría se constató muy rápidamente. Por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas con aumento del colesterol en sangre, tratadas con atorvastatina durante 8 semanas, se comprobó un incremento de la dilatación mediada por el flujo en arteria braquial sólo dos semanas después del inicio de la terapia, con incrementos posteriores a las 4 y 8 semanas. En enfermos hipercolesterolémicos, 12 semanas de tratamiento con fluvastatina en dosis de 40 a 80 mg por día se acompañaron de aumento sustancial d
e la perfusión de miocardio en segmentos isquémicos. Otras investigaciones mostraron resultados similares y, en conjunto, las modificaciones en la dilatación mediada por el flujo no se correlacionaron con el descenso en el colesterol total ni LDLc. Este
fenómeno sugiere que los beneficios vasculares de las estatinas no son atribuibles, en parte, a las propiedades hipolipidémicas.
Posibles mecanismos participantes
La mejoría de la vasodilatación dependiente del endotelio se logró con colestiramina y con aféresis de partículas de baja densidad (LDL), lo cual sugiere que la reducción del LDLc es un mecanismo importante. Sin embargo, los beneficios clínicos que s
e han observado con estatinas en amplios estudios controlados parecen exceder las meras ventajas esperables a partir de la reducción del colesterol: es posible que otros efectos no lipídidos –sobre la DE– también participen.
Se han propuesto una serie de mecanismos para explicar estas observaciones. Uno de ellos podría ser la acción de las estatinas sobre la producción de ON mediante la mayor disponibilidad de ONSe. En un estudio, la mejoría de la vasodilatación dependiente
del endotelio luego del tratamiento con estatinas se bloqueó con la administración de L-NMMA, un inhibidor de la enzima. El hallazgo indica que la mayor disponibilidad de ON era el mecanismo responsable de la mejoría de la función endotelial.
Los niveles elevados de LDL nativas disminuyen la biodisponibilidad del ON derivado del endotelio y también la expresión de ONSe. Un estudio reciente con células endoteliales de vena umbilical humana mostró que la simvastatina evita la regulación por dis
minución (down-regulation) de ONSe por parte de partículas LDL nativas. Las LDL elevadas reducen la producción de ON en parte al aumentar la interacción entre caveolina-1 y ONSe. La atorvastatina reduce la expresión de caveolina-1 en células endoteliales y aumenta la producción de ON. La reducción de la expresión de caveolina-1 inducida por estatinas es independiente del nivel extracelular de LDLc.
La activación de la vía de la Rho/Rho quinasa reduce la estabilidad del ARN mensajero de ONSe. Las estatinas inhiben la actividad de la señalización Rho/Rho al bloquear la generación de geranilgeranil pirofosfato, un efecto independiente del colesterol.
La terapia con estatinas también reduce los niveles circulantes de P-selectina y de la molécula de adhesión intercelular ICAM-1 en sujetos con hipercolesterolemia. La reducción en dichas moléculas de adhesión se asocia con un incremento en los niveles de
ON; estos hallazgos sugieren que las estatinas pueden reducir la adhesión de leucocitos y plaquetas y mejorar la función del endotelio.
La serina/treonina proteinquinasa Akt (proteinquinasa B) interviene en la activación de la ONSe con lo cual aumenta la producción de ON. Las estatinas activan la Akt en células endoteliales con lo cual se incrementa la fosforilación del sustrato endógeno
de Akt y se produce un aumento del ON.
El estrés oxidativo contribuye con la DE y la aparición de aterosclerosis. Algunos estudios han sugerido el uso de antioxidantes para revertir este fenómeno. Por ejemplo, en uno de ellos, el uso de probucol más lovastatina mejoró la respuesta vasomotora
dependiente del endotelio. En otra investigación, el probucol evitó la reestenosis coronaria mientras que las vitaminas antioxidantes no ejercieron efecto beneficioso alguno.
Conclusiones
El endotelio y el ON son reguladores esenciales del tono vascular en salud y enfermedad. La menor disponibilidad de ON se asocia con el inicio, progresión y complicaciones asociadas con la aterosclerosis y no sorprende que la deficiencia de ON en arterias coronarias o periféricas sea un factor predictivo de futuros eventos cardiovasculares. La mejor comprensión de los mecanismos básicos involucrados seguramente permitirá el desarrollo de nuevos fármacos y, en particular, las investigaciones tendientes a dilucidar los mecanismos no lipídicos de las estatinas representan un terreno de especial interés en este contexto, concluyen los expertos.
Autoevaluación de Lectura
¿Cuál es la principal sustancial vasodilatadora derivada del endotelio?
A. Óxido nítrico.
B. Prostaciclina.
C. Bradiquinina.
D. Endotelina
Respuesta
Correcta
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