Introducción
Debido a las terapias actuales, como la quimioterapia (QT) combinada, la cirugía o la radioterapia (RT), se espera que la mayoría de los niños con cáncer alcancen la edad adulta. Sin embargo, muchos de los tratamientos para mejorar las tasas de supervivencia pueden dañar las células y los tejidos sanos. El objetivo del presente artículo consistió en analizar la prevalencia creciente de supervivencia de los niños con cáncer y los riesgos a largo plazo relacionados con el tratamiento.

Riesgos y beneficios de la terapia contra el cáncer
La supervivencia a 5 años de los niños con cáncer se ha incrementado del 20% en la década de 1950 a 80% en los años noventa. Según estimaciones realizadas en los EE.UU., aproximadamente 1 de 570 adultos jóvenes entre 20 y 34 años sobrevivió a una neoplasia durante la infancia.
La mayoría de los niños con neoplasias reciben tratamiento con una combinación de cirugía, RT y QT y, más recientemente, inmunoterapia dirigida o terapia molecular. Cada modalidad induce daño molecular y tisular agudo y crónico específico. Las consecuencias agudas se encuentran bien caracterizadas, mientras que los efectos tardíos se han definido recientemente: se relacionan con lesión local, como las deficiencias funcionales después de la cirugía de los miembros, impacto psicológico negativo debido a l as deformidades a nivel cosmético o dolor crónico luego de la intervención, daños orgánicos específicos como deficiencias nutricionales después de cirugía intestinal o consecuencias neurológicas luego de la neurocirugía. Por su parte, la RT puede provoca r efectos locales, daño tisular específico y lesión molecular. Muchos de los agentes quimioterápicos producen daño tisular u orgánico específico temprano y tardío. La mayoría de este tipo de fármacos interfiere en la replicación celular a nivel del ADN y los efectos pueden encontrarse tanto en células sanas como neoplásicas. A nivel molecular, la RT y la QT pueden provocar daño específico del ADN, como la ruptura o el entrecruzamiento de sus cadenas y cambios o mutaciones en los pares de bases. Los errores introducidos en el genoma sano pueden causar inestabilidad y acumulación de otras alteraciones genéticas y, en última instancia, efectos tardíos como la aparición de una segunda neoplasia. Los daños disminuyen con las terapias dirigidas.

Impacto sobre la calidad de vida y la supervivencia
Los logros y la salud general pueden verse afectados en los sobrevivientes a un cáncer en la infancia. De acuerdo con el diagnóstico y el tipo de terapia, los supervivientes se encuentran en riesgo de alcanzar menor nivel educativo, tasas de empleo y de matrimonios más bajas y niveles más elevados de ansiedad acerca de la posible infertilidad y los riesgos de salud para su descendencia.
Los pacientes que sobreviven a tumores del sistema nervioso central tienen los puntajes más bajos de calidad de vida, y los niños que superviven por al menos 5 años después del diagnóstico de cáncer muestran riesgo levemente más alto de mortalidad temprana en comparación con aquellos que no presentaron neoplasias, aunque el riesgo depende del diagnóstico y del tratamiento. Los supervivientes a 5 años de tumor de Wilms tienen la mejor supervivencia acumulativa (95% a los 20 años), mientras que aquellos que, durante el mismo período, sobreviven a tumores cerebrales presentan la peor supervivencia acumulativa (83% a los 20 años). Para la mayoría de los cánceres, las curvas de supervivencia difieren de las de la población general, aun 20 años después del diagnóstico, excepto para los supervivientes de leucemia linfoblástica aguda tratados sin RT, que alcanzaron 10 años o más de supervivencia libre de eventos y una supervivencia normal a largo plazo.
La causa específica de mortalidad depende del tiempo: en la primera década después del diagnóstico, la razón principal de mortalidad es la recurrencia del cáncer. En la segunda década y en las subsiguientes, las neoplasias relacionadas con el tratamiento constituyen el problema. La mortalidad tardía asociada con daño orgánico, cardíaco o pulmonar es relativamente poco frecuente, pero aumenta con el seguimiento a largo plazo. Estudios recientes demostraron que aproximadamente el 12.6% de los supervivientes de cáncer pediátrico presentarán un segundo tumor 25 años después del diagnóstico inicial. La incidencia acumulativa de una segunda neoplasia se estimó en 12% a 20%, 20 años después de finalizada la terapia. El riesgo del segundo tumor depende del dia gnóstico, el tratamiento y de determinados factores: los supervivientes con predisposición subyacente al cáncer tienen el riesgo más alto de presentar una segunda neoplasia; por ejemplo, los niños con retinoblastoma familiar tienen mayor riesgo de sarcomas secundarios. Los pacientes tratados con RT muestran el riesgo más alto de tumores sólidos secundarios, en especial, cáncer de mama, de tiroides, sarcomas y carcinomas de piel, aunque en este caso el riesgo depende de la dosis y la localización. La mayoría de estos tumores tienden a aparecer tardíamente, más de 10 a 15 años luego de la terapia. Los sobrevivientes tratados con QT tienen mayor riesgo de neoplasias hematológicas que, en general, aparecen dentro de los primeros 10 años después de la terapia y se asocian con pronóstico adverso. Los pacientes tratados con etopósido o agentes alquilantes como ciclofosfamida se encuentran en riesgo de presentar neoplasias hematológicas como leucemias mieloides o linfoides agudas y linfomas. Sin embargo, no s e ha aclarado si la QT incrementa el riesgo de aparición de tumores sólidos secundarios. Estudios epidemiológicos demostraron que este tipo de terapia puede potenciar la carcinogénesis inducida por la RT. La supervivencia luego de un segundo tumor no se encuentra bien documentada pero probablemente dependa del tipo, la extensión de la enfermedad y la terapia.

Impacto sobre la función de los órganos vitales El riesgo de daño de los parénquimas vitales depende de la terapia específica. Las consecuencias de los tratamientos pueden observarse a nivel neurológico, endocrino, cardíaco, pulmonar, renal, hepático, óseo, visual y auditivo.

Impacto neurológico
El impacto neurológico del cáncer y su tratamiento es más notable en los niños que sobrevivieron a tumores cerebrales. Los efectos perjudiciales pueden deberse a la neoplasia en sí y a las consecuencias de la cirugía, la RT y los distintos regímenes de quimioterapia. Independientemente del tratamiento, la mayoría de los niños sobrevivientes de un tumor cerebral presentarán secuelas neurológicas; aun los pacientes tratados sólo con cirugía muestran mayor riesgo de secuelas neurológicas tardías. Esta población también presenta mayor riesgo de accidente cerebrovascular tardío y de internación por trastornos psiquiátricos.

Impacto sobre el sistema endocrino
El cáncer y su tratamiento pueden afectar el crecimiento, el desarrollo y la imagen corporal de los supervivientes. La deficiencia de la hormona o el daño directo de los cartílagos de crecimiento pueden influir sobre la estatura final, cuyos factores determinantes principales se relacionan con la RT craneal o espinal y la menor edad al momento de este tratamiento. Los sobrevivientes de tumores cerebrales tienen el mayor riesgo de presentar una estatura más baja en la adultez, que depende de la dosis de RT. La deficiencia de la hormona de crecimiento reside en la disfunción hipotalámica-hipofisaria inducida por la radiación más frecuente y afecta en forma directa el crecimiento lineal. Además, las dosis bajas de RT craneal pueden provocar, paradójicamente, pubertad precoz, con la consiguiente disminución del crecimiento lineal. Durante todas las fases terapéuticas de la leucemia linfoblástica aguda se observa una disminución de la velocidad de crecimiento, aunque algunos estudios sugirieron que estos niños pueden lograr un desarrollo compensatorio. La QT sola por lo general no se asocia con disfunción hipotalámica-hipofisaria. Los riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo con hormona de crecimiento en los sobrevivientes de cáncer infantil no se encuentran completamente definidos.
Por otra parte, los supervivientes a largo plazo muestran un aumento en las tasas de obesidad, cuyos factores de riesgo comprenden la RT craneal, el sexo femenino y la edad menor a 4 años al momento del diagnóstico. Puede producirse debido al daño de las áreas del cerebro responsables del control del apetito, de la conducta alimentaria y de la composición corporal; la deficiencia de la hormona de crecimiento también puede contribuir. Asimismo, los agentes quimioterápicos, en especial la prednisona y la dexametasona, pueden alterar el metabolismo, la ingesta calórica y la actividad física durante la terapia.
Los sobrevivientes de cáncer pediátrico también pueden presentar disfunción tiroidea: hipotiroidismo, hipertiroidismo, nódulos tiroideos e, incluso, carcinoma de tiroides. El trastorno más frecuente es el hipotiroidismo y los pacientes que recibieron radioterapia en la zona del cuello muestran el mayor riesgo de padecer esta endocrinopatía. El riesgo y el momento de aparición del hipotiroidismo posterior a la RT depende de la dosis. Por su parte, la QT no parece tener efecto sobre la función tiroidea.
Las deficiencias adrenocorticales, gonadotróficas y otras alteraciones en el eje hipotalámico-hipofisario son menos frecuentes y por lo general se producen debido al daño directo del tumor, la cirugía o las dosis altas de radiación (> 30 Gy).
En general, el desarrollo puberal después de la terapia contra el cáncer es normal; sin embargo, las dosis altas de RT en el eje hipotalámico-hipofisario o en las gónadas puede producir retraso puberal en varones y en mujeres.
La mayoría de las mujeres prepuberales y adolescentes que reciben dosis estándar de QT recuperan la función ovárica luego de completar el tratamiento; sin embargo, una de 6 mujeres puede presentar menopausia precoz probablemente relacionada con una reducción en la reserva ovárica. Tanto los agentes alquilantes como la RT abdominopelviana, y en especial su combinación, incrementan el riesgo de menopausia precoz e infertilidad. Los ovarios son muy radiosensibles, y si ambos se encuentran dentro del campo de RT hay una probabilidad relativamente alta de insuficiencia ovárica, mientras que si uno o ambos ovarios se encuentran fuera de esta área, el riesgo es mínimo. La terapia mieloablativa casi siempre se asocia con insuficiencia ovárica. La exposición a dosis de radiación mayores a 20 Gy se relacionó con abortos espontáneos, bajo peso de nacimiento y muertes neonatales. La frecuencia de anomalías congénitas en los hijos de madres supervivientes de cáncer infantil es similar a la de la población general.

La terapia contra el cáncer tiene un impacto sustancial sobre la función gonadal en los hombres supervivientes de neoplasias infantiles. El daño de las células germinales, manifestado como azoospermia u oligospermia, es relativamente habitual después del tratamiento contra el cáncer, mientras que la insuficiencia de testosterona manifestada por un desarrollo puberal anormal es poco frecuente. La QT y la RT influyen sobre la función testicular. Los descendientes de hombres supervivientes de neoplasias no muestran mayor riesgo de resultados adversos en comparación con la población general. Los agentes alquilantes como ifosfamida y ciclofosfamida presentan mayor propensión a inducir oligospermia. Los testículos son muy radiosensibles: las dosis bajas, aún de 2 Gy, pueden provocar azoospermia permanente. La función de las células de Leydig es menos radiosensible pero dosis mayores de 15 Gy pueden afectarla. La RT del sistema nervioso central también puede incrementar el riesgo de infertilidad.

Impacto sobre la función cardíaca
La cirugía, la QT o la RT pueden afectar el corazón. Las complicaciones quirúrgicas, como la lesión directa del corazón secundaria a una resección pericárdica, por lo general no constituyen el origen principal del compromiso cardíaco. Los agentes quimioterápicos específicos, en especial las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina), y las dosis altas de ciclofosfamida son cardiotóxicas. El daño cardíaco relacionado con las antraciclinas puede presentarse en forma tem prana o tardía luego de la administración y depende de la dosis. El riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas se relaciona principalmente con la dosis acumulativa y con la edad al momento de recibir el tratamiento. Los supervivientes que recibieron dosis bajas de antraciclinas (< 250-300 mg/m²) tienen riesgo mínimo de disfunción cardíaca, mientras que aquellos tratados con dosis mayores de 450 mg/m² presentan riesgo máximo. Hasta el 5% de los niños que recibieron antraciclinas pueden presentar insuficiencia cardíaca dentro de los 15 años posteriores a la terapia. La RT del corazón puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. El embarazo y otros factores fisiológicos de estrés del corazón puede n empeorar la función cardíaca. La RT puede dañar directamente las células endoteliales del corazón y producir alteraciones en la microcirculación que, a su vez, dañan las arterias coronarias, el miocardio y las válvulas, con las consiguientes complicaciones cardiovasculares. La enfermedad cardiovascular asociada con la RT puede ser progresiva.

Impacto sobre la función pulmonar
Los pulmones pueden ser particularmente sensibles a la RT y también pueden afectarlos agentes quimioterápicos específicos. Los pulmones sanos tienen una tolerancia relativamente baja a este tipo de terapia. Los mecanismos para la lesión pulmonar tardía inducida por este método son complejos y no están completamente definidos. Los agentes quimioterápicos asociados con lesión pulmonar incluyen bleomicina, nitrosureas, ciclofosfamida y busulfán. El riesgo de lesión pulmonar se relaciona con los tratamientos utilizados y su intensidad. Otros factores –como los genéticos, la edad, las enfermedades pulmonares preexistentes y el hábito de fumar– pueden influir sobre el riesgo individual de toxicidad pulmonar.

Impacto sobre la función renal
La RT y la QT con ifosfamida y cisplatino pueden provocar nefrotoxicidad aguda, pero el daño a largo plazo es menos frecuente. La nefrotoxicidad tardía es más habitual con ifosfamida pero también es poco habitual. La terapia con ifosfamida se asoció con disfunción renal aguda significativa, principalmente fosfaturia y aciduria, pero menos del 5% de los pacientes presenta síndrome de Fanconi crónico. La edad menor de 3 años y las dosis altas acumulativas (> 45 g/m²) de ifosfamida aumentan el riesgo de toxicidad tubular crónica grave. El uso de MESNA (mercaptoetano sulfonato de sodio) y la hidratación con ifosfamida o ciclofosfamida disminuyó significativamente la incidencia de cistitis hemorrágica y el riesgo de fibrosis vesical. La capacidad del riñón para alcanzar la hipertrofia contralateral después de la nefrectomía minimiza el efecto de la pérdida de la función y muchos niños pueden mantener una función renal normal.

Impacto sobre la función hepática
La capacidad regenerativa del hígado hace que las secuelas hepáticas tardías de la terapia contra el cáncer sean menos probables. Si bien el daño hepático es relativamente frecuente durante la administración de QT o RT, la hepatotoxicidad tardía es rara.

Efectos óseos y musculoesqueléticos
Los corticoides, la desnutrición, la pérdida de minerales y la deficiencia de la hormona de crecimiento pueden contribuir a la osteopenia, pero no se han aclarado sus efectos a largo plazo. Algunos estudios demostraron que la mayoría de los supervivientes no mostraron disminuciones clínicamente relevantes en la densidad mineral ósea, mientras que otras investigaciones informaron una reducción en la densidad mineral ósea luego de completar la QT, con riesgo subsiguiente de osteoporosis y fracturas.
La cirugía y la RT para el control local del cáncer pueden producir consecuencias a nivel cosmético (cicatrices) y funcional. Los supervivientes de cánceres de las extremidades pueden presentar secuelas a largo plazo. Si bien se produjeron beneficios con la cirugía de preservación de miembros respecto de las amputaciones, la mayoría de los estudios no encontraron diferencias significativas en los resultados, la función, la calidad de vida o los costos. La RT debilita el hueso y conlleva riesgo de fracturas; además, puede producir crecimiento asimétrico del hueso con consecuencias a nivel estético y funcional. Los supervivientes de tumores óseos presentan las tasas más elevadas de efectos adversos sobre la salud. Luego de la RT para tratar tumores de cabeza en los niños puede producirse asimetría facial o hipoplasia centrofacial.

Efectos sobre la dentición
La QT y la RT pueden dañar los dientes, y los pacientes de menor edad son los que presentan el mayor riesgo. Los efectos específicos sobre el desarrollo de los dientes comprenden agenesia, hipodontia y atrofia de las raíces dentarias. Las anomalías dentales son la consecuencia principal de la RT maxilofacial, que puede dañar en forma permanente las células con alto índice mitótico en la capa germinal del diente y producir osteonecrosis y pérdida de las piezas dentarias. La RT también puede afectar l as glándulas salivales, alterar las secreciones y aumentar el riesgo de caries. Además, pueden identificarse irregularidades en la formación del esmalte.

Impacto sobre los órganos de los sentidos
Las complicaciones oculares de la terapia contra el cáncer producen secuelas significativas a largo plazo: las cataratas constituyen una complicación significativa de la RT. La menor edad al momento de la terapia puede aumentar el riesgo de daño ocular inducido por este tipo de terapia. Otras complicaciones del cáncer y de su tratamiento comprenden hipoplasia orbital, queratoconjuntivitis, visión doble y blefaroptosis/enoftalmos.
El cisplatino se asocia con ototoxicidad significativa que puede incrementarse con la RT combinada. La menor edad al momento de la administración de este fármaco y las dosis elevadas se relacionan con mayor grado de pérdida auditiva. Los regímenes quimioterápicos intensivos sin cisplatino también se asociaron con pérdida auditiva, al igual que la RT.

Conclusión
Con los avances en las estrategias terapéuticas, cada vez más niños y adolescentes sobreviven al cáncer; sin embargo, es crucial evaluar las consecuencias tardías de las neoplasias y de su tratamiento y adaptar las terapias futuras. Los riesgos probablemente se modifiquen a medida que se conozca más sobre los efectos específicos a largo plazo de la terapia contra el cáncer, se elaboren tratamientos dirigidos y se apliquen estrategias preventivas o intervenciones terapéuticas más efectivas. La investigación continua permitirá el desarrollo de estrategias terapéuticas que mejoren la supervivencia y limiten los efectos adversos tardíos.



Autoevaluación de Lectura

Introducción
Numerosos estudios avalan la participación de los estrógenos en el cáncer de mama precoz. La concentración hormonal y el tiempo de exposición parecen ser algunos de los factores más importantes en este sentido y es por ello que en los últimos años se han introducido terapias –agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL)– que simulan el efecto de la castración quirúrgica o por radioterapia.
Los primeros trabajos en pacientes sometidas a ablación ovárica sugerían que el procedimiento se asociaba con ciertas ventajas en términos de la neoplasia aunque con numerosos efectos adversos. Además, motivaba preocupación por los resultados a largo plazo de la menopausia prematura. La revisión más reciente mostró que las mujeres de menos de 50 años sometidas a extirpación de ovarios presentaban una reducción del riesgo de recurrencia del 25% y de la mortalidad del 24%, beneficios semejantes a los que se observan en pacientes que reciben quimioterapia (QT) adyuvante. Sin embargo, el efecto se registra esencialmente en mujeres con cánceres positivos para receptores de estrógenos. Para ser eficaz, la QT debe asociarse con interrupción permanente de las menstruaciones y, por lo tanto, el efecto a largo plazo sobre otros sistemas (por ejemplo, en hueso) sería similar al observado con la ablación quirúrgica.
Los análogos de HLHL actúan sobre el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal: inhiben la secreción de gonadotrofinas hipofisarias, con lo que se reduce la producción ovárica de estradiol a niveles posmenopáusicos. El goserelín es el fármaco más estudiado de este grupo; actualmente se lo incluye en la terapia del cáncer de mama avanzado en mujeres, antes y después de la menopausia. El índice de respuesta observado en 29 estudios fue del 36%, un resultado similar al registrado con la ablación ovárica convencional y con tamoxifeno. Además, el efecto del goserelín no parece depender de la edad, el grado tumoral, la terapia hormonal previa, la localización de la enfermedad o el estado de los receptores de estrógenos. Por estos motivos, podría representar un componente importante de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama precoz. En este trabajo se comunican los resultados del estudio más amplio realizado a la fecha en este sentido.
El Zoladex in Premenopausal Patients (ZIPP) fue una investigación en la que participaron 4 grupos de trabajo en oncología; cada uno llevó adelante un estudio con el mismo diseño, con el objetivo principal de determinar si el goserelín con tamoxifeno o sin él se asocia con beneficios adicionales en relación con la terapia convencional en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama.

Pacientes y métodos
La investigación ZIPP abarca 4 trabajos multicéntricos, prospectivos y aleatorizados realizados en mujeres premenopáusicas o de menos de 50 años con cáncer de mama operable, en estadio I o II. No se tomó en cuenta el estado de los receptores de estrógenos. El tratamiento local (cirugía con radioterapia o sin ella) y la QT adyuvante se planificaron según las estrategias de cada centro, antes de la aleatorización. Las pacientes del estudio de Estocolmo y de Italia fueron asignadas a goserelín (inyección de depósito de 3.6 mg por vía subcutánea en la pared abdominal, cada 4 semanas), tamoxifeno (20 mg o 40 mg por día), tratamiento combinado o sin terapia endocrinológica durante 2 años. Las mujeres del Reino Unido y del South East Sweden Breast Group fueron inicialmente asignadas a los mismos 4 grupos de tratamiento pero luego se permitió la terapia electiva con tamoxifeno, seguida de la aleatorización a goserelín o no. La terapia principal local incluyó cirugía (extirpación focal o mastectomía ), radioterapia posoperatoria y QT sistémica adyuvante en los casos indicados y según los criterios de cada centro.
Las participantes tenían diagnóstico de cáncer de mama invasivo, operable, de una mama y sin indicios de metástasis a distancia. Además, debían presentar función hepática y renal normales, recuento adecuado de neutrófilos y plaquetas y concentración normal de hemoglobina. Fueron excluidas las mujeres que habían recibido terapia hormonal en las 6 semanas anteriores al estudio, aquellas que no eran aptas para intervención y pacientes con poca expectativa de vida por la presencia de comorbilidades. Tampoco fueron incluidas las mujeres tratadas por otras neoplasias o en las que el carcinoma mamario había infiltrado el tejido muscular o la pared del tórax, presentaba ulceración o infiltración de la piel o de los ganglios axilares. Se trató de que las participantes comenzaran el tratamiento lo más rápidamente posible después de la cirugía. El tamoxifeno se administró por vía oral, mientras que el goserelín se aplicó por vía subcutánea. La terapia continuó durante 2 años o hasta la aparición de algún punto d e evaluación o de eventos adversos.

Resultados
Entre 1987 y 1999 fueron incluidas 2 710 mujeres; las características iniciales eran homogéneas. A los 5.5 años de seguimiento en promedio, el 27% de las pacientes asignadas a goserelín y el 32% de las del grupo de control presentó un primer evento.
El fármaco se asoció con una reducción estadísticamente significativa (20%) del riesgo de un evento (primera recurrencia, cáncer primario, secundario o muerte) en comparación con mujeres que no recibieron el goserelín (hazard ratio [HR] de supervivencia libre de eventos de 0.80, p = 0.002). A los 5 años, la diferencia absoluta en este parámetro fue de 5.2% (74.6% y 69.4% en el grupo con goserelín y en el que recibió placebo, respectivamente). También se registró un beneficio en la supervivencia global: las participantes tratadas con el goserelín presentaron 19% menos de riesgo de fallecer (HR para supervivencia global de 0.81, p = 0.038). En el análisis de supervivencia, el 14% de las pacientes asignadas a goserelín en comparación con el 17% de las del grupo de control falleció; la mayoría de las defunciones pudo atribuirse al cáncer de mama. La diferencia absoluta en la supervivencia global a los 5 años fue del 2.7% a favor de goserelín.
El tamoxifeno se asoció con una supervivencia libre de eventos de 0.79 y con una supervivencia global del 0.83, de acuerdo con las cifras observadas en trabajos previos. Los HR para ambos parámetros fueron similares en los 4 trabajos.
Se presentaron tumores nuevos en 53 mujeres del grupo tratado con goserelín y en 62 del grupo control; 75 de estas lesiones fueron contralaterales (32 y 43, respectivamente). El riesgo de incidencia de cáncer contralateral (como primer evento) fue ligera mente inferior en las pacientes que recibieron goserelín; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (riesgo relativo [RR] de 0.75). El RR de cáncer contralateral fue de 1.0 en participantes que no recibieron goserelín ni tamoxifeno , de 1.25 para mujeres tratadas únicamente con tamoxifeno, de 0.94 para aquellas que sólo recibieron goserelín y de 0.83 para las tratadas con ambos fármacos.
El análisis por subgrupos reveló que el goserelín fue más eficaz en pacientes sin adenopatías, con tumores con receptores positivos para estrógenos y en aquellas que no habían recibido QT. Asimismo, las mujeres que parecieron obtener mayor beneficio a partir del tratamiento con el goserelín fueron las que presentaron tumores con receptores estrogénicos positivos y que no habían recibido QT (HR de 0.68); sin embargo, las tratadas con QT también se vieron favorecidas (HR de 0.83), al igual que las pacientes con tumores sin receptores que no habían recibido QT (HR de 0.79). En cambio, las participantes con neoplasias sin receptores y tratadas con QT no obtuvieron beneficio alguno a partir del tratamiento con goserelín (HR de 1.19).
En comparación con las mujeres que no recibieron goserelín ni tamoxifeno (grupo control), las asignadas a cualquiera de estas drogas o a terapia combinada tuvieron un HR semejante. Los datos no fueron suficientes para afirmar que el tratamiento mixto se asocie con el mayor efecto. Por último, el resultado fue similar en pacientes de más de 40 años.
El porcentaje de participantes que presentó al menos un efecto adverso fue del 18% en el grupo control y del 65% en el grupo de terapia mixta. Las manifestaciones secundarias más frecuentes incluyeron sofocos: 17% de las que recibieron tamoxifeno, 26% de las tratadas con goserelín y 44% de las del grupo de terapia mixta. Otro efecto adverso frecuente fue el aumento de peso, más habitual entre mujeres que recibieron ambos fármacos.

Discusión
El análisis combinado de estos 4 trabajos brinda la mayor información a la fecha en relación con el efecto del goserelín como tratamiento adyuvante en cáncer de mama precoz. En mujeres premenopáusicas, el agregado de goserelín a la terapia adyuvante convencional se asocia con mayor supervivencia global y libre de eventos. Además, el fármaco es bien tolerado: los efectos adversos más frecuentes consisten en sofocos, aumento de peso y sequedad vaginal. Se refirió que estas manifestaciones suelen ser persistentes en pacientes que recibieron QT con anterioridad pero reversibles en aquellas no tratadas con esta terapia. Según los autores, la respuesta observada en mujeres con tumores sin receptores estrogénicos quizá obedezca a la presencia de niveles b ajos, no detectables de estas moléculas, a resultados falsos negativos en relación con las técnicas que se utilizaban para su detección hacia fines de la década de 1980 o a una respuesta diferencial en pacientes con receptores negativos para estrógenos y positivos para progesterona (respecto de las neoplasias sin ninguno de estos receptores).
En función de los resultados de esta amplia investigación, el goserelín puede considerarse una opción eficaz y segura para utilizar en combinación con las terapias adyuvantes convencionales. Otros análisis y el seguimiento más prolongado de las pacientes del estudio ZIPP, concluyen los expertos, seguramente serán de gran utilidad para brindar información definitiva.



Autoevaluación de Lectura