OBESIDAD Y MORTALIDAD EN HOMBRES SEGUN EL ESTADO DE SU ENFERMEDAD CORONARIA

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En los estudios poblacionales de hombres y mujeres aparentemente sanos, la obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo bien reconocidos para la mortalidad total,¹ la enfermedad coronaria² (EC) y probablemente el accidente cerebrovascular.³ Para simplificar la interpretación de los datos en estudios en los cuales la EC es el resultado de interés, los investigadores generalmente excluyen de sus análisis a las personas con este trastorno en el momento de ingreso al estudio,^4,5 o realizan un ajuste estadístico para él.⁶ En consecuencia, poco se sabe acerca de la influencia, si es que existe alguna, de la adiposidad sobre estos resultados en los individuos con antecedentes de EC. Existe una brecha importante en el conocimiento: debido a los adelantos terapéuticos, en los países de altos ingresos existe una disminución pronunciada en la mortalidad asociada con los síndromes coronarios agudos, lo que conduce a una mayor prevalencia de EC.^7,8 Por ende, existe el requerimiento asociado de identificar los elementos de predicción de la supervivencia en este grupo.

Hallamos 6 estudios^9-14 con un seguimiento más prolongado (definido como > un año) que habían comunicado sobre la relación de la obesidad o el sobrepeso (evaluados con el uso del índice de masa corporal) y la mortalidad total, la enfermedad cardiovascular, la EC o el accidente cerebrovascular en personas con EC previa. Con respecto a la mortalidad por todas las causas, los hallazgos son inconstantes y se observan relaciones inversas,¹¹ positivas,¹⁴ en forma de U⁹ y en forma de J invertida^10,12,13 con la adiposidad. Los resultados del peso y el nuevo infarto también están sujetos a incertidumbre.^9,11,12,14 Pudimos identificar sólo dos estudios que habían examinado la relación entre obesidad o sobrepeso y accidente cerebrovascular en personas con EC previa^12-14 y en uno de ellos no se comunicaron estimaciones de efecto para la relación aparentemente nula.

Estos hallazgos contradictorios pueden tener distintas explicaciones metodológicas, que incluyen una potencia estadística limitada a causa de la baja cantidad de casos en algunos estudios; diferentes definiciones de obesidad y sobrepeso entre los estudios, lo que complica así la comparación, y la falta de ajuste en algunos trabajos para covariables potencialmente importantes en la relación peso-mortalidad, como actividad física y nivel socioeconómico.¹⁵

El uso del seguimiento prolongado de los participantes en el estudio de cohorte prospectivo original de Whitehall nos da la oportunidad de tratar estos problemas. Comenzando a fines de la década de 1960, más de 18 000 empleados públicos londinenses de edad media tomaron parte en un examen médico en el cual se evaluó el estado de la EC, el índice de masa corporal y distintos datos covariables.¹⁶ A los fines de la comparación, en estos análisis presentamos los gradientes de obesidad-mortalidad por separado en hombres con EC basal y sin ella. Recientemente hemos informado sobre estas asociaciones en un seguimiento de 35 años (máximo) de esta cohorte;¹⁴ estos análisis lo extienden en tres años.

Métodos

En el estudio Whitehall, se recolectaron datos de 18 403 empleados administrativos del gobierno, de sexo masculino, de 40 a 64 años de edad, en Londres, quienes fueron examinados entre septiembre de 1967 y enero de 1970, lo que representa una respuesta del 74%. Esto implicó completar un cuestionario del estudio y la participación en un examen médico, y ambos han sido descritos en detalle en otro trabajo.¹⁶ En resumen, el cuestionario incluyó preguntas relacionadas con el empleo en la administración pública (indicador del nivel socioeconómico), hábito de fumar, bronquitis crónica, estado civil, actividad física, pérdida inexplicable de peso en el año precedente, problemas cardíacos o hipertensión arterial diagnosticados por el médico, uso de tratamientos farmacológicos para la hipertensión y antecedentes familiares de EC (un tercio de los sujetos solamente). Se determinó el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV₁) ajustado para el peso,¹⁷ la colesterolemia en ayunas, la glucemia dos horas después de una carga y la presión arterial con el uso de protocolos estandarizados.

Determinación de obesidad y sobrepeso

El peso se midió con el sujeto calzado y de pie con su espalda apoyada sobre una varilla métrica; las lecturas se tomaron cada media pulgada más cercana (aproximadamente 12.7 mm) inferior.¹⁶ El peso se registró con el participante calzado, sin chaqueta; las lecturas se tomaron hasta la media libra más cercana (227 g).¹⁶ Luego de la conversión de las unidades imperiales a métricas, se computó el índice de masa corporal (IMC) (peso [kg] dividido por altura al cuadrado [m²]). Mediante el uso de este índice de adiposidad, definimos peso normal (18.5 - < 24.99 kg/m²), sobrepeso (25.0-29.99 kg/m²) y obesidad (> 30.0 kg/m²) de acuerdo con los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud.¹⁸ Excluimos a 3 hombres con datos faltantes para peso y altura y otros 220 hombres en la categoría de subpeso (< 18.5 kg/m²) porque eran muy pocos los sujetos con EC (N=47) como para facilitar los análisis significativos. Con el uso de estas clasificaciones, nosotros¹⁹ y otros autores^20,21 recientemente hemos informado sobre la relación entre peso y cánceres específicos de órganos.

Determinación de EC

A los fines de estos análisis, la presencia de EC se definió sobre la base de un electrocardiograma (ECG) en reposo o a partir del informe del participante.²² El ECG fue considerado positivo para EC si se presentaban los elementos Q/QS (códigos 1.1-2), los elementos ST/T (códigos 4.1-4 o 5.1-3) o el bloqueo de rama izquierda (código 7.1). Todos los trazados fueron doblemente codificados por técnicos entrenados²³ de acuerdo con el sistema de Minnesota²⁴ con la adjudicación de un médico si surgían discordancias. La EC autoinformada fue definida como una respuesta positiva al cuestionario de angina de Rose²⁵ o un informe de dolor intenso precordial que duraba media hora o más. Se demostró que estas distintas evaluaciones de la EC previa, aprobadas por la Organización Mundial de la Salud,^24,26 son sumamente predictivas de mortalidad por EC en esta cohorte.²⁷ El estado de EC fue desconocido en 162 hombres que fueron excluidos de todos los análisis.

Determinación de mortalidad

Se rastrearon y marcaron los registros de los participantes del estudio mediante el uso de los procedimientos del National Health Service Central Registry (NHSCR) hasta el 30 de septiembre de 2005. Entre las muertes, el 83.1% de los certificados de defunción fueron codificados de acuerdo con la octava revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD),²⁸ el 6.4% de acuerdo con la novena revisión²⁹ y el 10.5% según la décima revisión.³⁰ Las muertes fueron codificadas como EC (ICD8/9: 410-414; ICD10: 120-125), accidente cerebrovascular (ICD8/9: 430-438; ICD10: 160-169) o enfermedad no cardiovascular (todas las otras muertes con causa especificada).

Codificación de los datos y análisis estadístico

En este estudio, la enfermedad previa al momento del ingreso al estudio fue definida como una respuesta positiva en el cuestionario en relación con distintos estados de salud: claudicación intermitente, problemas cardíacos o hipertensión arterial diagnosticados por un médico (una pregunta), disnea y bronquitis. Además, los hombres con diabetes incluyeron aquellos que tenían una respuesta positiva en la pregunta: “¿es usted o ha sido diabético?”, o aquellos que tenían glucemia dos horas después de la carga de glucosa > 11.1 mmol/l (> 200 mg/100 ml). Se utilizó una glucemia de 5.4 a 11.0 mmol/l (96 a 199 mg/100 ml) para designar a los participantes con intolerancia a la glucosa (IG) y todos los hombres restantes fueron denominados normoglucémicos.^17,31 Las personas que, de acuerdo con el cuestionario, se habían declarado diabéticas, no realizaron dosaje de glucemia. Con el uso de estos datos sobre diabetes, creamos tres covariables: cada una de ellas para indicar la presencia de diabetes o IG y otra variable (continua) para el nivel de glucemia en normoglucémicos en la cual las personas con diabetes o IG fueron indicadas como cero. Asimismo, el nivel de tabaquismo se agrupó en cuatro categorías (nunca, ex fumador, fumador actual de pipa o cigarros, fumador actual de cigarrillos) junto con un ajuste adicional para el número de cigarrillos fumados por día en los fumadores actuales. También se creó una variable que indicaba si el participante del estudio tenía o no un familiar de primer grado (padres, hermanos o hijos) con cardiopatía. Por último, durante el estudio basal, las preguntas sobre actividad física en el cuestionario fueron modificadas. Por lo tanto los niveles de este comportamiento se determinaron a partir de un ítem sobre actividad en los viajes³² (administrado a aproximadamente dos tercios de los participantes del estudio) o por actividades recreativas³³ (administrado al resto). Los análisis de la relación entre peso y mortalidad indicaron que no hubo ningún efecto contundente debido al tipo de cuestionario.

Se determinó el estado vital de 18 256 hombres (99% de los disponibles para el análisis); 17 022 (93.2%) de éstos tenían datos basales completos. En los análisis de las características basales de acuerdo con la presencia de EC en el momento de ingreso al estudio y también el nivel de obesidad y sobrepeso, la prevalencia de las características basales se ajustó para edad (grupos de edad cada 5 años) por el método de estandarización directa. Se evaluaron las diferencias y las tendencias en las proporciones para significación estadística utilizando la prueba de Mantel-Haenszel. Para las variables continuas, utilizamos la prueba de los cuadrados mínimos para presentar las medias ajustadas por edad, y las pruebas para diferencias entre los grupos de EC y las tendencias entre los grupos con obesidad, sobrepeso y peso normal fueron computadas mediante el ajuste de un término del grupo de EC y un término de tendencia lineal, respectivamente.

Los cocientes de riesgos instantáneos y los intervalos de confianza asociados fueron computados para la relación de obesidad y sobrepeso con cada resultado de mortalidad con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox,³⁴ con un período de seguimiento como escala de tiempo. Estos modelos fueron ajustados inicialmente para edad y luego para otras covariables potenciales. También se calcularon los valores de p para tendencias en las estimaciones de efecto entre las categorías de peso. A los fines estadísticos se ajustaron edad, colesterol plasmático, FEV₁ ajustada por peso,¹⁷ presión arterial sistólica y diastólica, y glucemia en normoglucémicos como variables continuas; mientras que la pérdida de peso inexplicable en el último año (2 niveles), el grado de empleo (5), el estado civil (4), la medicación antihipertensiva (2), actividad física (6) y la enfermedad en el momento de ingreso al estudio (2) fueron ajustados por categoría. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el software informático SAS (SAS Institute Inc., 1989).

Resultados

En la Tabla 1 mostramos las asociaciones ajustadas por edad de obesidad y sobrepeso con las características basales en hombres con EC y sin ella. En general, se observaron niveles desfavorables de la mayoría de los índices de riesgo en las categorías de peso más alto tanto en hombres con EC como sin ella al inicio. Por lo tanto, la carga de morbilidad en los hombres con sobrepeso y obesos –indexados por enfermedad al ingreso, intolerancia a la glucosa y diabetes– generalmente fue más alta en comparación con sus análogos de peso normal. En comparación con los obesos, los hombres de peso más bajo eran también más jóvenes, comunicaron más actividad física, tenían niveles de presión arterial y colesterolemia más bajos y fue menos probable que tuvieran un empleo menos calificado. Por el contrario, hubo una prevalencia reducida de fumadores en los hombres con sobrepeso y obesidad.

Tabla 1

Las relaciones de obesidad y sobrepeso con cuatro criterios de valoración de mortalidad en hombres con EC basal y sin ella se muestran en la Tabla 2. Un total de 11 976 hombres (70.4%) había fallecido (9 885 sin EC basal; 2 091 con EC basal) durante un máximo de 38 años de seguimiento. En los hombres con EC, se observó un pequeño aumento del riesgo en los grupos con sobrepeso en relación con el peso normal para la mortalidad por todas las causas y por EC. Sin embargo, no hubo ninguna asociación aparente entre obesidad ni sobrepeso con enfermedad no cardiovascular o accidente cerebrovascular; la cantidad de casos en los análisis de los accidentes cerebrovasculares posteriores fue baja. En general, en los hombres con EC, las estimaciones puntuales fueron similares en los grupos con obesidad y sobrepeso.

Tabla 2

En los hombres sin pruebas de EC basal, hubo una asociación positiva entre el peso y cada uno de los resultados en un análisis ajustado por edad. La magnitud de estas relaciones fue típicamente algo más alta que en los análisis que caracterizaron a los hombres con EC basal. El riesgo elevado en su mayor parte estaba limitado a los hombres obesos: por todas las causas, accidente cerebrovascular y enfermedad no cardiovascular, mientras que de EC se sugirió un efecto incremental entre las categorías de peso. Al comparar los gradientes entre los resultados de mortalidad según el estado de la EC basal, las diferencias no alcanzaron significación estadística en los niveles convencionales en ninguno de los análisis (p para interacción > 0.21). Tanto en hombres con EC como sin ella, la relación de cada criterio de valoración con el peso se atenuó parcialmente luego del ajuste para las covariables. En general, fue responsable de esta atenuación el control de las variables mediadoras potenciales (p. ej.: presión arterial sistólica y diastólica y colesterolemia) en lugar de las variables de confusión potenciales (p. ej.: empleo y actividad física).

Se llevaron a cabo algunos análisis adicionales. Nuestra definición de EC comprendió ambas respuestas positivas a las preguntas en el cuestionario de Rose y la medición directa del ECG. El hecho de que la EC fuera autoinformada plantea preocupaciones acerca de su validez. Por lo tanto, examinamos el efecto sobre nuestros resultados, si es que existe alguno, de limitar nuestros análisis a los hombres que tenían resultados positivos en el ECG. Se observó un patrón similar de asociación al que se había apreciado cuando se utilizó la definición combinada.

Dado que algunos hombres en el grupo de peso normal pueden haber experimentado pérdida de peso debido a trastornos clínicos existentes distintos de la EC, volvimos a computar nuestros análisis después de retirar las muertes que ocurrieron dentro de los 10 primeros años de vigilancia de la mortalidad. Al hacerlo supusimos que las personas con enfermedad grave habrían fallecido durante este marco temporal. Postulamos la hipótesis de que este enfoque tendría el efecto de reducir la tasa de mortalidad en el grupo de peso normal y por lo tanto fortalecimos la relación positiva global entre peso y mortalidad. Al ampliar el análisis (que no se muestra) ajustamos los términos de interacción para las categorías de IMC con el logaritmo del tiempo de seguimiento, esperando que la relación positiva peso-mortalidad aumentara de magnitud con el tiempo de seguimiento. Ambas hipótesis fueron sostenidas en hombres con EC en el momento de ingreso del estudio y sin ella, aunque los términos de interacción fueron sólo estadísticamente significativos en niveles convencionales (p < 0.05) para la categoría de sobrepeso en los hombres sin EC basal para mortalidad por todas las causas y por enfermedad no cardiovascular.

Discusión

El hallazgo principal de este estudio de hombres con EC basal fue un riesgo aumentado de mortalidad por todas las causas y por EC en los grupos con sobrepeso y obesidad. Sin embargo, no hubo ninguna relación evidente entre peso y riesgo de accidente cerebrovascular, aunque la cantidad de casos fue baja en este análisis. Como era de esperar, entre los hombres que aparentemente estaban libres de EC en el momento de ingresar al estudio, tanto la obesidad como el sobrepeso se relacionaron positivamente con estos criterios de valoración. Aunque los gradientes fueron algo más pronunciados en este grupo, no fueron significativamente diferentes de los que se apreciaron en los hombres con EC basal.

Explicaciones alternativas para la relación peso-mortalidad

Los factores de confusión, el sesgo y el azar podrían concebiblemente explicar las asociaciones que se comunican aquí. Incorporamos una gama razonablemente amplia de variables sociales, conductuales y fisiológicas en nuestros modelos estadísticos de modo de minimizar los factores de confusión como probable explicación. La pérdida del seguimiento en este estudio de cohorte fue baja, de modo que también redujimos las preocupaciones en relación a los sesgos de selección. En estos análisis necesariamente llevamos a cabo gran cantidad de pruebas estadísticas (hubo un total de 4 resultados de mortalidad en los hombres con EC previa y sin ella). En consecuencia, es concebible que alguno de los resultados actuales pueda haber surgido sólo por azar. Aunque exploramos el efecto de la causalidad invertida debida a la enfermedad medida y no medida, dado que los gradientes de peso-mortalidad eran todos positivos, en lugar de inversos, esto no hubiera explicado estas asociaciones.

Comparación con otros estudios

Las tasas elevadas de mortalidad total¹ y secundaria a EC² y probablemente a accidente cerebrovascular³ en hombres con sobrepeso u obesidad y sin EC previa en general son compatibles entre los estudios prospectivos a gran escala, que incluyen el seguimiento anterior de esta cohorte,¹⁴ y concuerdan con los resultados actualizados presentados aquí. Al observar una atenuación en estas asociaciones luego del ajuste para las variables de mediación pero no las de confusión, observamos el apoyo de la sugerencia de que algo del efecto del peso sobre la mortalidad puede ser adjudicado a la relación del aumento de peso con otros índices de riesgo fisiológico para mortalidad como hipertensión arterial y elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol.

En las personas con antecedentes de EC, los estudios de la relación del peso con los de mortalidad comunicados aquí son, como se explica, algo discrepantes. Es decir que, si bien observamos un gradiente positivo entre IMC y mortalidad total, Ness y col. comunicaron una relación en forma de J invertida,¹³ que ha sido reproducida en otro trabajo.¹⁰ Asimismo, se ha observado un gradiente positivo sobrepeso/obesidad-EC en algunos estudios pero no en todos.¹¹ En el único trabajo que examinó la conexión entre IMC y accidente cerebrovascular en hombres con cardiopatía isquémica¹² hubo pocas pruebas de un efecto que apoyara los resultados de estos análisis. El hecho de que observáramos que la obesidad y el sobrepeso eran elementos de predicción de mortalidad por EC pero no por accidente cerebrovascular en hombres con EC prevalente podría indicar diferencias en las funciones de las arterias coronarias y cerebrales.

Fortalezas y debilidades del estudio

Las fortalezas de este estudio incluyen su tamaño, su diseño prospectivo, la medición de un rango de datos de covariables que incluyen el nivel socioeconómico y la definición de obesidad y sobrepeso que es compatible con los criterios de la OMS.¹⁸ No obstante, este estudio no carece de debilidades. Primero, la evaluación de la obesidad y el sobrepeso se basó en el IMC, un índice ampliamente utilizado de adiposidad global pero que no proporciona una indicación de la distribución adiposa. Aunque el espesor del pliegue cutáneo se midió en los participantes del estudio de Whitehall, las lecturas sólo se tomaron en el tríceps, de modo que los datos adquieren poco uso práctico. En segundo lugar, los resultados de la enfermedad cardiovascular comunicados aquí se basaron en la vigilancia de la mortalidad. Por lo tanto, nuestros resultados reflejan el efecto combinado del peso sobre la supervivencia y la incidencia. No está claro si podría existir una asociación diferente por definición del criterio de valoración, ya que no tenemos datos sobre eventos no fatales con los cuales hacer esta comparación. En tercer lugar, no tuvimos datos sobre los factores de riesgo emergentes para la enfermedad cardiovascular como marcadores de inflamación o viscosidad que también podrían ser variables mediadoras en la asociación IMC-muerte. Por último, el estudio Whitehall sólo reclutó hombres; sin embargo, algunos estudios en mujeres ponen de manifiesto resultados similares.⁹

En conclusión, este estudio encontró sustento para un aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas, enfermedad cardiovascular, EC y accidente cerebrovascular en hombres obesos y con sobrepeso que no tenían EC en el momento de ingresar al estudio. Con excepción de la mortalidad por accidente cerebrovascular, se observaron patrones similares de asociación en hombres con EC previa. Se debe evitar el sobrepeso o la obesidad en los hombres de edad media con EC o sin ella.

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