Introducción

Una de las manifestaciones frecuentes de la esclerosis múltiple (EM) es la dificultad en la marcha, que puede estar presente desde el inicio de la enfermedad. La fampridina de liberación prolongada (LP) fue aprobada para mejorar la marcha en los enfermos con EM.

La marcha es una actividad compleja y uno de los factores que influyen en ella es el equilibrio. En la EM es frecuente encontrar alteraciones en el equilibrio que, a su vez, son un predictor importante de dificultades en la capacidad de caminar percibida por los pacientes con EM.

En un estudio pequeño (n = 8) se hallaron efectos favorables efectos sobre el equilibrio de la fampridina LP durante 14 semanas, pero no se habían realizado investigaciones aleatorizadas y controladas con placebo sobre el tema. Por otra parte, entre las pruebas para estudiar el equilibrio y la movilidad de los enfermos con EM se encontró que el Timed Up and Go (TUG) y la Berg Balance Scale (BBS) mostraron resultados confiables.

El objetivo del estudio MOBILE fue realizar una investigación exploratoria sobre los efectos de la fampridina LP en la capacidad de marcha percibida por los pacientes con EM y su equilibrio dinámico y estático, así como evaluar la impresión subjetiva de bienestar de los enfermos a partir de los cambios en la marcha producidos por el tratamiento.

Metodología

El estudio MOBILE fue una investigación aleatorizada, a doble ciego, exploratoria, multicéntrica y controlada con placebo, implementada en pacientes con diagnóstico de EM. La selección de los participantes se realizó luego de un período de 14 días de estudio. Los pacientes elegibles fueron aleatorizados (1:1) para recibir 10 mg de fampridina LP por vía oral cada 12 horas durante 24 semanas, o placebo. Los controles se realizaron durante la evaluación inicial, en el día 1 y en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 de la investigación. Se implementó un control de seguimiento a las 2 semanas de haber finalizado el tratamiento. Tanto los pacientes como los investigadores desconocían la asignación del tratamiento (fampridina o placebo), incluido el investigador principal.

Podían participar personas de 18 a 70 años con un puntaje de 4.0 a 7.0 en el Expanded Disability Status Scale (EDSS) y diagnosticados con EM según los criterios de McDonald, que presentaran las formas clínicas progresiva primaria, progresiva secundaria, progresiva con recaídas o con recaída-remisión , de 3 o más meses de evolución. Los criterios de exclusión fueron: el tratamiento con 4-aminopiridina o 3,4-diaminopiridina, en los 30 días previos al período de estudio de 14 días, la alergia conocida a los fármacos con piridina, los antecedentes de epilepsia o cualquier tipo de convulsiones, la insuficiencia renal, las exacerbaciones de la enfermedad en los 60 días previos al período de estudio de 14 días o un índice de masa corporal (IMC) de 40 kg/m² o mayor.

Para evaluar la capacidad para la marcha utilizaron las escalas de valoración Patient Global Impression of Change (PGIC) y Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12). Con la prueba PGIC se registran las impresiones generales del enfermo acerca de los efectos del fármaco en estudio sobre la marcha en los 7 días previos, con una escala de 7 puntos, de menor (1) a mayor percepción de mejoría (7). En MSWS-12, mediante un cuestionario de 12 preguntas, con respuestas valoradas de 1 a 5, se miden diferentes aspectos de las limitaciones de la movilidad registradas en las 2 semanas previas.

La prueba TUG mide el tiempo (velocidad) que transcurre desde que el paciente se para desde la posición sedente, camina 3 metros, regresa y vuelve a sentarse, y permite valorar la movilidad y el equilibrio dinámico del enfermo. En la prueba BBS se evalúan 14 tareas relacionadas con el equilibrio, calificándolas desde 0 cuando el enfermo no puede realizarlas, hasta 4 cuando puede ejecutarlas por sí mismo. A partir de la suma de los puntos obtenidos, el resultado puede variar desde 0 (mal equilibrio) hasta 56 (buen equilibrio).

La influencia de la EM sobre la calidad de vida de los participantes fue medida con la 29-item Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), con su subescala de evaluación física PHYS, y la EuroQoL-5 Dimensions 5- level (EQ-5D-5L). La EQ-5D-5L comprende 5 preguntas y una escala visual analógica (EVA).

La seguridad y la tolerabilidad del fármaco se evaluaron registrando los efectos adversos, los eventos adversos graves, los tratamientos farmacológicos concomitantes y mediante exámenes físicos, control de signos vitales y electrocardiograma (ECG).

Resultados

Participaron 132 pacientes asistidos en 24 centros de Bélgica, Canadá, Italia, Holanda, Suecia y Reino Unido. La investigación comenzó el 30 de agosto de 2012 y finalizó el 8 de agosto de 2013. El grupo de estudio se conformó con 68 pacientes y el grupo placebo con 64. En cada uno de los grupos completó el tratamiento el 81% de los participantes. Entre los que interrumpieron el tratamiento, el principal motivo fueron los efectos adversos, mientras que en 2 casos (1 en cada grupo) el abandono se debió a la falta de respuesta terapéutica. El estudio MOBILE tuvo un diseño exploratorio, por lo que sus hallazgos serán analizados mediante un estudio prospectivo.

En los enfermos tratados con fampridina LP se observaron mejoras en las medianas de las pruebas TUG, BBS y MSWS-12, en comparación con los valores obtenidos en el grupo placebo. Los efectos beneficiosos se encontraron desde los primeros 15 días del estudio y se mantuvieron hasta la interrupción del tratamiento en la semana 24. Las mejoras del grupo de tratamiento declinaron hasta casi desaparecer en la evaluación de la semana 26.

Al analizar los cambios obtenidos desde la evaluación inicial según límites preestablecidos, se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en la prueba TUG > 10% y > 15%. En la prueba MSWS-12 se obtuvieron diferencias significativas en los umbrales > 7, > 8 y > 9 puntos. Un análisis post hoc mostró que una proporción significativamente mayor de enfermos tratados con fampridina LP (n = 31; 46%) presentó mejores valores en la prueba PGIC (control semana 2) que en el grupo placebo (n = 16; 26%).

Con la prueba MSIS-29 PHYS también se observaron mejores resultados en el grupo de tratamiento con fampridina LP durante todas las evaluaciones. La EQ-5D-5L EVA no mostró diferencias aparentes entre el grupo de tratamiento y el grupo placebo.

Los efectos adversos se registraron en proporciones similares en el grupo placebo (n = 49; 77%) y en el grupo que recibió fampridina (n = 51; 75%). El efecto adverso más frecuente en el grupo de estudio fue rinofaringitis, y en el grupo placebo, infección urinaria (confirmada por cultivo). La incidencia de caídas fue mayor en el grupo placebo. En el grupo de estudio fueron más frecuentes las alteraciones del equilibrio y de la marcha, junto con los mareos. En relación con la incidencia de efectos adversos graves, éstos fueron encontrados en el 8% de los pacientes del grupo placebo y en el 3% de los enfermos que recibieron fampridina, y no se consideraron relacionados con el fármaco en estudio. No se produjeron episodios convulsivos durante la investigación.

Discusión

Según los resultados obtenidos, los autores consideraron que el tratamiento con fampridina LP mejoró la movilidad y el equilibrio de los enfermos de EM, con resultados superiores al placebo en las pruebas TUG y BBS. Los efectos beneficiosos se observaron desde las 2 primeras semanas de tratamiento y se mantuvieron durante los 6 meses del estudio. A las 2 semanas de suspender la administración de fampridina los resultados de las pruebas retrocedieron a valores cercanos a los previos al tratamiento.

Los autores destacaron que el estudio MOBILE fue la primera investigación aleatorizada y controlada con placebo que analizó los efectos de la fampridina sobre el equilibrio dinámico y estático de los enfermos de EM. De acuerdo con sus hallazgos, las definiciones previas de respuesta al tratamiento con fampridina basadas sólo en la velocidad de la marcha no llegarían a identificar a los enfermos que se beneficiaron con el tratamiento por sus efectos sobre el equilibrio.

Los resultados obtenidos en relación con la seguridad del fármaco fueron similares a los de investigaciones previas, con excepción de la incidencia de infección urinaria, que en el presente trabajo fue mayor en el grupo placebo. No ocurrieron casos de convulsiones y, si bien los pacientes que recibieron fampridina refirieron alteraciones del equilibrio y la marcha y mareos en mayor medida que el grupo placebo, la incidencia de caídas fue mayor en este último.

Conclusiones

El tratamiento con fampridina LP presentó efectos beneficiosos sostenidos en las pruebas de equilibrio y velocidad de la marcha de los enfermos de EM. Si bien el estudio MOBILE tuvo un diseño exploratorio, se puso en marcha una investigación prospectiva para confirmar sus resultados.