Introducción

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos α1 se utilizan frecuentemente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Además, en estudios recientes se observó que pueden ser útiles para lograr la expulsión de cálculos ureterales. Se postula que podrían inhibir la contracción mediada por noradrenalina de los uréteres en el sitio de impacción.

Los autores habían demostrado previamente la expresión de 3 tipos de ARN mensajero de receptores adrenérgicos α1 en el uréter humano: α1A’, α1B’, y α1D’. Más tarde, otro grupo demostró la presencia de las respectivas proteínas de los receptores en los uréteres. Por otra parte, se describió que los receptores α1A son los más importantes para la contracción del uréter en animales de experimentación. Además, la noradrenalina induce la contracción del uréter humano, y la tamsulosina (antagonista α1A y 1D adrenérgico) la inhibe. No obstante, no está claro cuáles son los subtipos de receptores principalmente involucrados en la contracción de los uréteres de los seres humanos.

En este estudio los autores se propusieron, utilizando antagonistas específicos de los receptores α1 adrenérgicos, caracterizar los subtipos que participan en la contracción del uréter humano.

Métodos

Se obtuvieron 74 uréteres humanos de 51 pacientes sometidos a nefrectomía por cáncer renal (uréteres bajos) y de 23 pacientes sometidos a cistectomías por tumores de vejiga (uréteres altos). No se utilizaron hidrouréteres, ni uréteres provenientes de pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, o tratamiento con agonistas o antagonistas de los receptores α1 adrenérgicos. Del total de pacientes, 55 eran hombres y 19 mujeres. La edad media fue de 63.7 ± 12.6 años con un rango de 22 a 86 años.

Se confeccionaron preparados espirales de uréteres bajos y altos, de aproximadamente 20 mm de largo, 5 mm de ancho y 1 mm de grosor. La razón para utilizar la conformación espiral fue porque en estudio previos probó tener la contracción más estable y reproducible frente a la noradrenalina, en comparación a la longitudinal o tubular. Los preparados fueron suspendidos en un baño de solución de Kreb oxigenada a 37ºC. La fuerza de la contracción fue medida con un transductor conectado a un polígrafo. Se añadió fenilefrina a la solución paulatinamente, luego de haber expuesto al tejido a cada antagonista por 1 hora. Para cada antagonista se utilizó un preparado separado.

Los antagonistas utilizados fueron prazosina (α1 no selectivo), silodosina (α1A) y BMY-7378 (α1D).

Los datos se expresaron como media y error estándar de la media, se reportaron separadamente para uréter bajo o alto, y luego se agruparon para obtener el resultado de la contracción del total del uréter.

Las diferencias en la contracción máxima se compararon con la prueba de la t de Student, y las afinidades (expresada como pK_B), con la prueba de Tukey. Se consideró como estadísticamente significativo un valor de p menor de 0.05.

Resultados

La fenilefrina provocó contracciones tónicas dependientes de la dosis en los uréteres humanos. No hubo diferencia en cuanto a la respuesta entre los sectores de los uréteres, aunque la fuerza de contracción fue mayor en los bajos.

La curva de respuesta a la fenilefrina se desplazó a la derecha con todos los antagonistas α1. La potencia antagonista fue mayor para la silodosina (pK_B = 9.72 ± 0.14), con un valor intermedio para la prazosina (pK_B = 8.64 ± 0.08), y menor para el BMY-7378 (pK_B = 7.04 ± 0.14). Los valores para la silodosina fueron mayores en todos los preparados de uréteres, tanto bajos como altos.

Comentario

Reportes previos habían descrito que los antagonistas de los receptores α1 ayudan a expulsar los cálculos ureterales. Esto probablemente se deba a su capacidad de bloquear la respuesta de contracción del uréter frente a la noradrenalina. A pesar de que en se había encontrado que el ARN mensajero del subtipo de receptores α1D era el más abundante en el uréter, no estaba claro cuál subtipo participaba efectivamente de la contracción, lo cual se buscó determinar en este estudio.

La contracción máxima inducida por la fenilefrina fue mayor en la zona inferior del uréter que en la media o superior, en consonancia con estudios que demostraron una mayor concentración de receptores adrenérgicos en la parte inferior del uréter. Esto explicaría la mayor tendencia de los cálculos ureterales a alojarse en su zona inferior.

El valor de pK_B para el efecto inhibitorio de la silodosina fue mucho mayor que el observado para el BMY-7378, de manera similar a lo descrito en la próstata humana y en el uréter de animales de experimentación. Además, no hubo diferencias en este valor según los segmentos del uréter. Se infiere así que la respuesta del receptor α1D es menos importante en la contracción del uréter mediada por la fenilefrina que la del α1A.

En base a lo hallado, la contracción de los uréteres inducida por la fenilefrina está mediada principalmente por el subtipo de receptores α1A adrenérgico, mientras que los α1D, a pesar de ser más abundantes, participan de manera relativamente menor. Esto puede deberse a que los últimos no son tan abundantes en las membranas, y su localización es preponderantemente intracelular. La implicación clínica de esto es que, probablemente, la silodosina sería más eficiente para lograr la expulsión de los cálculos renales. Por otro lado, en este estudio sólo se utilizaron uréteres normales, y en los uréteres obstruidos o dilatados el patrón de expresión de los receptores podría ser distinto. En estas situaciones la respuesta a los diferentes antagonistas podría variar, siendo necesarias nuevas investigaciones para evaluarla.

Conclusiones

Los cálculos urinarios se producen en aproximadamente el 2% al 5% de la población de Asia, y en el 8% al 15% de la de Norteamérica y Europa, con una tasa de recurrencia del 75% en 20 años. Sin embargo, se conoce poco sobre qué medicamentos podrían ser útiles para la eliminación de los cálculos. Los resultados de este estudio sugieren que los receptores α1A adrenérgicos cumplen un rol importante en la contracción de los uréteres mediada por la fenilefrina, y debería por ende, investigarse el potencial de sus antagonistas para el tratamiento de los pacientes con cálculos ureterales.