Introducción y objetivos

A partir de 1999 se encuentra disponible el levetiracetam para su comercialización. En un principio, este fármaco antiepiléptico de segunda generación fue empleado como complemento del tratamiento de los pacientes de 16 años en adelante que padecían epilepsia focal. Desde el punto de vista estructural, el levetiracetam es el enantiómero S del piracetam. Su mecanismo de acción resulta diferente en comparación con otras drogas antiepilépticas disponibles. Concretamente, el levetiracetam se une a la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A). Es posible que el efecto antiepiléptico se vincule con la modulación de la liberación de las vesículas sinápticas y el mantenimiento de niveles normales de la proteína SV2. Otra acción del levetiracetam es el mantenimiento de la homeostasis del calcio mediante la inhibición de su liberación a partir del retículo endoplásmico y del ingreso de calcio a través de los canales tipo L en las neuronas hipocampales.

El levetiracetam tiene una farmacocinética lineal, proporcional a la dosis y dependiente del tiempo. Luego de ser administrado por vía oral, el levetiracetam se absorbe en forma completa sin importar la presencia de alimentos y alcanza una biodisponibilidad de aproximadamente el 100%. Luego de una hora de administrado el fármaco se observa el pico de concentración plasmática, en tanto que a los dos días de tratamiento con dos tomas diarias de la droga se alcanza el estado estacionario. El levetiracetam no se une en forma significativa a las proteínas plasmáticas. Su metabolismo es mínimo y el 27% de la dosis se excreta en forma de compuestos inactivos a las 24 horas de ser administrada. El citocromo P450 (CYP450) no interviene en el metabolismo del levetiracetam. Asimismo, la droga no afecta la acción de las enzimas hepáticas. La vía principal de eliminación del levetiracetam es la renal y, en su mayoría, es excretado sin modificaciones. Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave deben recibir una dosis inferior de la droga, al igual que los pacientes con insuficiencia hepática grave en comorbilidad con insuficiencia renal. El cálculo de la dosis en niños debe efectuarse al considerar que la depuración de la droga es hasta un 40% mayor en comparación con los adultos. Se recomienda administrar una dosis de mantenimiento diaria según el peso corporal. El levetiracetam no presenta interacciones significativas con otras drogas antiepilépticas, con los anticonceptivos orales o la warfarina, entre otras drogas.

Las características del levetiracetam resultaron en su empleo generalizado en niños y adultos. En la actualidad, la droga se encuentra aprobada para el tratamiento adyuvante de los pacientes con crisis de inicio focal, en presencia de generalización secundaria o en ausencia de ésta. El uso de levetiracetam tiene lugar en pacientes de un mes de edad en adelante. Puede administrarse como complemento del tratamiento en pacientes de 12 años en adelante que presentan crisis mioclónicas asociadas con la epilepsia mioclónica juvenil. También se recomienda el uso de levetiracetam como complemento del tratamiento en pacientes con epilepsia idiopática generalizada que presentan crisis tónico clónicas. La monoterapia con levetiracetam fue aprobada en 2006 para los niños y adultos de 16 años en adelante que padecen crisis focales con generalización secundaria o sin ésta. De todos modos, el empleo de levetiracetam fuera de indicación como monoterapia es creciente en niños debido a sus características farmacológicas, a su tolerabilidad y eficacia y a la disponibilidad de la droga como formulación intravenosa.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el uso de levetiracetam como monodroga en niños.

Métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda de estudios sobre la monoterapia con levetiracetam en niños en las bases de datos PubMed,Web of Science y Embase. También se consultaron las listas de referencias de los estudios seleccionados en primera instancia. La búsqueda resultó en la inclusión de 34 artículos: cuatro ensayos controlados y aleatorizados, diez estudios prospectivos, ocho retrospectivos, diez informes de casos, una revisión y un artículo de opinión.

Resultados

De acuerdo con lo informado en la revisión y el artículo de opinión, la monoterapia con levetiracetam es una opción de elección para el tratamiento de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. Esta indicación es especialmente considerada en pacientes que no pueden ser tratados con ácido valproico. El tratamiento también se empleó en neonatos. Una de las ventajas de la droga fue la eficacia de la monoterapia y la frecuencia baja de efectos adversos.

Los resultados de los estudios retrospectivos sobre la monoterapia con levetiracetam en niños en general incluyeron el uso de dosis de 20 a 40 mg/kg/día y la evaluación durante un período medio de seguimiento de 3 a 27 meses. En todos los estudios, excepto uno, la droga resultó eficaz y permitió alcanzar la ausencia completa de crisis en más del 60% de los pacientes. Además, en todos los estudios se informó la tolerabilidad adecuada del levetiracetam.

El análisis de los estudios prospectivos sobre la monoterapia con levetiracetam en niños, incluso en neonatos, indicó un buen nivel de eficacia. La ausencia total de crisis pudo lograrse en el 20% al 100% de los casos, en tanto que la disminución de la frecuencia al 50% tuvo lugar en el 62% al 100% de los casos. La ausencia de antecedente de tratamiento con otras drogas antiepilépticas se asoció con una respuesta más favorable ante el tratamiento con levetiracetam. El tratamiento también tuvo un efecto favorable sobre la conducta, la calidad de vida y el desempeño cognitivo. La normalización del electroencefalograma (EEG) tuvo una frecuencia baja. Los efectos adversos observados incluyeron la irritabilidad y la somnolencia.

La realización de estudios controlados y aleatorizados realizados en niños con diferentes tipos de epilepsia arrojaron resultados heterogéneos. En un estudio se indicó la ausencia de diferencias entre el tratamiento con levetiracetam o la administración de oxcarbazepina al evaluar la frecuencia de las crisis. En otro estudio realizado en niños con crisis de ausencia se informó la ausencia de diferencias significativas entre el levetiracetam y el placebo, aunque a largo plazo la respuesta a la droga resultó favorable. La evaluación de un grupo de pacientes de 12 a 17 años no arrojó diferencias significativas entre el levetiracetam y la lamotrigina. La comparación entre el uso de levetiracetam y el tratamiento con sultiame en niños con epilepsia benigna con espigas centrotemporales (BECTS; benign epilepsy with centro-temporal spikes) no arrojó diferencias entre ambas drogas ante la evaluación del fracaso terapéutico. No obstante, la duración del tratamiento fue superior entre los pacientes que recibieron sultiame en comparación con los tratados con levetiracetam. En este caso, los efectos adversos informados con mayor frecuencia fueron la somnolencia, la irritabilidad y los trastornos conductuales. No se informaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en términos de tolerabilidad, aunque tampoco se aplicaron cuestionarios estructurados destinados a evaluar dicho parámetro.

Discusión

La presente revisión se llevó a cabo mediante la inclusión de 32 estudios sobre la monoterapia con levetiracetam en pacientes pediátricos. En general, la droga resulta eficaz. Dicha eficacia fue similar o superior en comparación con otras drogas antiepilépticas. De todos modos, hasta el momento no se cuenta con aprobación para el empleo de levetiracetam en pacientes menores de 16 años. La evaluación de la eficacia del tratamiento, en términos de disminución de la frecuencia o de ausencia de las crisis, arrojó resultados favorables, aunque en este caso debe considerarse el sesgo de publicación. La eficacia del levetiracetam no se asoció con la edad de los pacientes en el momento del inicio del tratamiento, con la dosis administrada o con el tipo de crisis o de síndrome epiléptico. Es importante tener presente que la mayoría de los estudios fueron realizados en pacientes con síndromes epilépticos relativamente benignos, lo cual podría haber resultado en una sobreestimación de la eficacia del fármaco. Puede indicarse entonces que la monoterapia con levetiracetam tiene un buen nivel de eficacia en niños, y que dicha eficacia coincide con la observada ante el tratamiento con otras drogas antiepilépticas, aunque es necesario contar con más estudios para obtener resultados concluyentes al respecto.

Con respecto a la tolerabilidad del tratamiento con levetiracetam, la frecuencia de eventos adversos observada en niños varió entre 0% y 47.5%. Entre el 0% y el 12% de los pacientes requirieron la interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. No obstante, en uno de los estudios dicha frecuencia alcanzó el 23.8%. La mayoría de los eventos adversos afectaron la conducta o el desempeño cognitivo. En general, la mayoría de los cuadros fueron transitorios, en coincidencia con lo informado en otros estudios. En algunos casos, los pacientes con trastornos conductuales preexistentes presentaron una exacerbación de estos ante el tratamiento con levetiracetam. Desafortunadamente, uno de los criterios de exclusión aplicados en ciertos estudios fue la presencia de trastornos conductuales y cognitivos preexistentes, con lo cual se ve limitada la obtención de conclusiones. Tanto la epilepsia como el tratamiento con drogas antiepilépticas pueden generar trastornos cognitivos y conductuales. En consecuencia, resulta importante conocer el papel de las drogas antiepilépticas a la hora de valorar el desempeño de los pacientes. Además, para evaluar la eficacia del tratamiento es necesario tener presente el estado de salud general y la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento con levetiracetam mejoró o no modificó la calidad de vida. Puede indicarse entonces que el levetiracetam tiene un buen nivel de tolerabilidad y genera escasos efectos adversos, los cuales generalmente son transitorios.

Hasta el 31 de marzo de 2012, la International League Against Epilepsy (ILAE), registró un nivel D correspondiente a los fundamentos para la monoterapia con levetiracetam en niños con BECTS. Esto significa que existe un estudio a doble ciego o abierto de clase III, uno o más estudios clínicos de clase IV o información aportada por expertos o por profesionales especializados en el tema. No obstante, a partir de 2012 se llevaron a cabo más estudios controlados y aleatorizados sobre el uso de monoterapia con levetiracetam. Estos ensayos, sin embargo, no permitieron incrementar el nivel de fundamentación para el empleo de levetiracetam como monodroga en pacientes con BECTS u otros tipos de epilepsia. La realización de estudios prospectivos puede resultar útil en este sentido, aunque en la mayoría de los disponibles no se incluyó un análisis estadístico formal. De hecho, una sola investigación permitió observar una disminución significativa de la frecuencia de las crisis epilépticas. Más allá de lo antedicho, y si bien es probable que exista un sesgo de publicación considerable, existe una cantidad notoria de niños que logran la ausencia completa de crisis luego de recibir monoterapia con levetiracetam.

La falta de estudios prospectivos sobre la utilidad de la monoterapia con levetiracetam en pacientes pediátricos con epilepsia se vincula con diferentes cuestiones. Por ejemplo, las compañías farmacéuticas no muestran interés por el mercado relacionado con la monoterapia con levetiracetam una vez que la patente de la droga expira. A esto se suma la dificultad relacionada con el reclutamiento de pacientes y los aspectos éticos y legales que conlleva dicho reclutamiento. En general, la prescripción de levetiracetam en niños tiene lugar fuera de indicación, de acuerdo con los resultados obtenidos en estudios efectuados con pacientes adultos. Sin embargo, los niños tienen características particulares relacionadas con la fisiología de la maduración, la fisiopatología de la epilepsia y la farmacocinética y farmacodinamia del levetiracetam. Como resultado, la respuesta al tratamiento difiere frente a lo observado en pacientes adultos.

Es necesario contar con estudios clínicos efectuados con niños que resulten adecuados con el fin de conocer el efecto de la monoterapia con levetiracetam y otras drogas antiepilépticas. Según la ILAE, dichos estudios clínicos realizados en niños deberían ser aleatorizados y a doble ciego, e incluir una cantidad adecuada de participantes con el fin de demostrar la no inferioridad de una droga frente a otra, con una diferencia considerable entre ambos grupos. El criterio principal de valoración debería ser el índice de retención o de ausencia completa de crisis luego de 48 semanas de tratamiento. Además, los ensayos deberían incluir un análisis estadístico correcto de los datos. En el presente análisis solo se incluyeron dos estudios a doble ciego en los cuales se comparó el tratamiento con levetiracetam frente a la administración de oxcarbazepina o sultiame en niños con BECTS. No obstante, la eficacia de las drogas empleadas como comparador activo no fue evaluada en forma adecuada, con lo cual no se cuenta con un buen nivel de fundamentación. El empleo de ácido valproico o carbamazepina como drogas de comparación para el levetiracetam resultaría más apropiado. Otra limitación de la presente revisión es la escasez de estudios incluidos y la imposibilidad de efectuar un metanálisis debido a que las poblaciones evaluadas fueron heterogéneas, al igual que los diseños de los estudios y las drogas empleadas como control activo.

Conclusión

No se cuenta con fundamentos formales suficientes sobre el uso de levetiracetam como monodroga en niños con epilepsia. Puede indicarse que la monoterapia con la droga es potencialmente eficaz en pacientes pediátricos con BECTS. No obstante, la escasez de información disponible impide confirmar la eficacia de la monoterapia inicial con levetiracetam para el tratamiento de los niños con diferentes tipos de crisis y síndromes epilépticos, con excepción de los pacientes con BECTS. Los autores señalaron que en los estudios evaluados se observó una eficacia comparable entre el levetiracetam y otras drogas antiepilépticas. Una ventaja del levetiracetam es el perfil favorable de eventos adversos y la ausencia de efectos negativos sobre el desempeño cognitivo de los niños. A esto se suma la disponibilidad de una formulación intravenosa de la droga, así como su mecanismo de acción particular, su estructura química y su perfil farmacocinético. Es posible que el levetiracetam sea una de las drogas antiepilépticas más importantes para el tratamiento de los pacientes con epilepsia. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer con mayor profundidad la eficacia, los efectos adversos y la tolerabilidad del levetiracetam al ser utilizado como monodroga en niños con epilepsia.