Introducción 

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno mortal provocado por la remodelación del lecho arterial pulmonar y la insuficiencia cardíaca derecha. Se ha observado que combinar vasodilatadores específicos para tratar la HAP con diferentes mecanismos de acción mejora la hemodinámica y aumenta la supervivencia. Sin embargo, no se ha comprobado de forma fehaciente la eficacia y seguridad de la terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag para la HAP. El macitentan actúa sobre la vía de la endotelina, el riociguat actúa sobre la vía del óxido nítrico, y el selexipag, por su parte, ejerce su efecto sobre la vía de la prostaciclina. Cada uno de estos agentes vasodilatadores orales ha demostrado, de manera individual, ser eficaz para tratar la HAP.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag para la HAP y evaluar qué grupos de riesgo pueden tratarse de forma adecuada con esta combinación.

Métodos

El presente estudio retrospectivo fue realizado en el Hospital Universitario de Keio, Japón. Se incluyeron todos los pacientes consecutivos con HAP remitidos a dicha institución que habían recibido terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag entre 2009 y 2020. El diagnóstico de HAP se realizó de acuerdo con la guía actual. El método de ajuste y priorización de los vasodilatadores, así como la selección de la terapia secuencial o la terapia inicial, se determinaron a criterio de los médicos especializados. Las dosis de vasodilatadores se ajustaron a las dosis máximas toleradas. Se realizó un cateterismo cardíaco derecho (CCD) sin sedación, al inicio y durante el seguimiento, para medir la presión arterial derecha, la media de la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión de enclavamiento pulmonar. Además, se calculó el gasto cardíaco (GC) y la resistencia vascular pulmonar (RVP). La distancia de caminata de 6 minutos (DC6M), la concentración sanguínea del péptido natriurético de tipo B (BNP, por su sigla en inglés) y la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (CF-OMS) se midieron cuando se realizó el CCD. Las evaluaciones ecocardiográficas incluyeron la excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE, por su sigla en inglés) y la velocidad de excursión sistólica del ventrículo derecho (RVS, por su sigla en inglés). Estos datos se analizaron para determinar el área de la aurícula derecha (AAD), el área telediastólica del ventrículo derecho (RVEDA, por su sigla en inglés), el área telesistólica del ventrículo derecho y el cambio del área fraccional del ventrículo derecho (RVFAC, por su sigla en inglés). Los cambios hemodinámicos, ecocardiográficos y clínicos se evaluaron desde el inicio hasta el seguimiento. Se registró la muerte por cualquier causa, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, el inicio de la infusión de prostaciclina y la suspensión de cualquiera de los tres vasodilatadores debido a eventos adversos. Los participantes se dividieron en dos grupos según la evaluación del riesgo utilizando la puntuación de la escala REVEAL 2.0 de tres categorías, y se analizó la tasa libre de infusión de prostaciclina en cada grupo. Se realizó un análisis de subgrupos que incluyó pacientes que no habían recibido tratamiento al inicio del estudio y fueron tratados únicamente con macitentan, riociguat y selexipag para la HAP.

Resultados

Se inscribieron un total de 26 pacientes. Estos eran predominantemente mujeres (73.1%), con una mediana de edad de 38 años. La principal etiología de la HAP fue la HAP idiopática (38.5%), seguida de la HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (26.9%), la HAP hereditaria (19.2%) y la HAP asociada con cardiopatías congénitas (15.4%). La mayoría de los pacientes no habían recibido tratamiento previo (65.4%). Los cinco sujetos con HAP hereditaria tenían mutaciones en genes relacionados con la HAP.

Cuatro pacientes (15%) interrumpieron el tratamiento con macitentan, riociguat o selexipag debido a eventos adversos. En total, 25 (96.2%), 24 (92.3%) y 20 (76.9%) individuos estaban tomando la dosis máxima de macitentan, riociguat y selexipag, respectivamente. Diecisiete (65.4%) participantes alcanzaron la dosis máxima de los tres vasodilatadores.

Se dispuso de datos hemodinámicos y ecocardiográficos de 18 y 20 pacientes, respectivamente. Los parámetros hemodinámicos (promedio del período de observación: 441 días) mejoraron significativamente, con una disminución del 29% en la media de la PAP y una disminución del 65% en la media de la RVP. Además, el GC aumentó significativamente en un 82% desde el inicio hasta el seguimiento. Si bien más del 70% de los pacientes tenía una CF-OMS de III o IV al inicio del estudio, el 89% tenía una CF-OMS de I o II en el seguimiento. La DC6M y la concentración de BNP también mejoraron significativamente. La función del ventrículo derecho basada en TAPSE, RVS y RVFAC mejoró significativamente desde el inicio hasta el seguimiento (mediana del período de seguimiento: 737 días), aunque no se registraron mejoras en el AAD y el RVEDA.

Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron del 93.3%. La tasa de supervivencia global fue del 92.3%, con una mediana de seguimiento de 33 meses. Ningún paciente fue hospitalizado por insuficiencia cardíaca durante el período de observación. La infusión de prostaciclina se inició en seis participantes (25.4%) en el plazo de un año. Entre estos seis pacientes, 4 tenían una mutación en genes relacionados con la HAP y uno presentaba síndrome de Eisenmenger debido a un defecto del tabique auricular. La combinación de muerte por todas las causas, hospitalización por insuficiencia cardíaca e inicio de la infusión de prostaciclina ocurrió en el 16.6% de los pacientes dentro de los 6 meses, y en el 30.4% de los sujetos en 1 y 2 años. La tasa libre de prostaciclina a los 3 años fue del 92.9% en los pacientes de riesgo bajo/intermedio y del 55% a los 2 años en los pacientes de alto riesgo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.058).

Entre los enfermos que no habían recibido tratamiento previo, la mediana de tiempo desde el inicio del primer fármaco para la HAP hasta el inicio del tercer fármaco para la HAP fue de 24 días. Las mejoras hemodinámicas y ecográficas en este subgrupo de pacientes fueron similares a las de los sujetos que habían sido tratados antes de ingresar al estudio.

Discusión

Los datos del presente estudio sugieren que terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag se asocia con una mejora de la hemodinámica, la función del ventrículo derecho y la función clínica, en pacientes con HAP. Además de ser eficaz, este tratamiento es seguro y bien tolerado por los pacientes. La mayoría de los individuos con riesgo bajo/intermedio de HAP y alrededor de la mitad de los pacientes con mayor riesgo de HAP podrían ser tratados de forma eficaz con esta terapia de combinación triple oral. Los datos con respecto a este tipo de terapia son limitados. La presente investigación es la primera en analizar la eficacia y seguridad de la terapia de combinación oral triple con macitentan, riociguat y selexipag utilizando datos del mundo real. Los cambios hemodinámicos, ecocardiográficos y clínicos relacionados con la terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag reducirían la tasas de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con HAP. Esto permite creer esta terapia previene la progresión de la enfermedad y por lo tanto mejora el pronóstico y aumenta la supervivencia del paciente. Los resultados del presente estudio respaldan las recomendaciones en las guías para pacientes con HAP de riesgo bajo/intermedio y brindan una nueva posibilidad de que alrededor de la mitad de los pacientes con HAP de riesgo puedan ser tratados sin infusión de prostaciclina. Además, es importante destacar que más de la mitad de los enfermos que necesitaron infusión de prostaciclina tenían mutaciones genéticas, lo que sugiere que la necesidad de infusión de prostaciclina puede verse afectada por la etiología de la HAP.

Conclusiones

La terapia de combinación triple oral con macitentan, riociguat y selexipag es eficaz y segura en pacientes con HAP. En particular, esta puede ser una estrategia terapéutica prometedora en pacientes con riesgo bajo/intermedio y, posiblemente, incluso en la mitad de los pacientes con mayor riesgo. Se requiere investigación adicional para validar los hallazgos del presente estudio.