Introducción

No se ha determinado la seguridad cardiovascular de la terapia de reemplazo de testosterona en varones de mediana edad y adultos mayores con hipogonadismo. Los estudios de cohortes retrospectivos que involucran a varones que reciben terapia de reemplazo de testosterona demuestran resultados contradictorios sobre el riesgo cardiovascular. En respuesta a las preocupaciones y los datos contradictorios con respecto a la seguridad cardiovascular de la terapia de reemplazo de testosterona, la Food and Drug Administration requirió a los fabricantes de productos de testosterona aprobados realizaran ensayos clínicos para determinar si la terapia de reemplazo de testosterona está asociada con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

El objetivo de este estudio fue determinar los efectos de la terapia de reemplazo de testosterona sobre la incidencia de eventos cardíacos adversos mayores entre varones de mediana edad y adultos mayores con hipogonadismo y riesgo preexistente o elevado de enfermedad cardiovascular.

Métodos

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de no inferioridad se inscribieron a 5246 varones de 45 a 80 años con enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardíaco y que informaron síntomas de hipogonadismo y niveles de testosterona en ayunas de menos de 300 ng por decilitro. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir diariamente gel transdérmico de testosterona al 1.62% (dosis ajustada para mantener los niveles de testosterona entre 350 y 750 ng por decilitro) o gel placebo. La aleatorización se estratificó según la presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular preexistente. El criterio principal de valoración de seguridad cardiovascular fue la primera aparición de cualquier componente de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento. El criterio cardiovascular secundario fue la primera aparición de cualquier componente del compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o revascularización coronaria, evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento. La no inferioridad requirió un límite superior inferior a 1.5 para el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del cociente de riesgos (CR) entre los pacientes que recibieron al menos una dosis de testosterona o placebo.

Resultados

El primer paciente se inscribió el 23 de mayo de 2018. De los 5204 pacientes en la población de análisis completo, 2601 fueron asignados para recibir testosterona y 2603 fueron asignados para recibir placebo. La población de seguridad incluyó 5198 pacientes que habían recibido al menos una dosis de testosterona o placebo (2596 pacientes en el grupo de testosterona y 2602 en el grupo de placebo). La media de la duración del tratamiento fue de 21.7 ± 14.1 meses, y la media del seguimiento fue de 33 ± 12.1 meses. La media de la dosis diaria de testosterona fue de 65 ± 22 mg.

Un evento primario del criterio de valoración cardiovascular ocurrió en 182 pacientes (7%) en el grupo de testosterona y en 190 pacientes (7.3%) en el grupo de placebo (CR: 0.96; IC 95%: 0.78 a 1.17; p < 0.001 para no inferioridad). Se observaron hallazgos similares en los análisis de sensibilidad en los que los datos sobre los eventos fueron censurados en varios momentos después de la interrupción de la testosterona o el placebo. La incidencia de eventos secundarios del criterio cardiovascular o de cada uno de los eventos de resultado cardiovascular primario compuesto pareció ser similar en los dos grupos. Se observó una mayor incidencia de fibrilación auricular, de lesión renal aguda y de embolia pulmonar en el grupo de testosterona. El cáncer de próstata ocurrió en 12 pacientes (0.5%) en el grupo de testosterona y en 11 pacientes (0.4%) en el grupo placebo (p= 0.87); estos casos fueron adjudicados como cáncer de próstata de alto grado en 5 pacientes y 3 pacientes, respectivamente (p= 0.51). El cambio en la presión arterial sistólica desde el inicio hasta los 6 meses fue de 0.3 mm Hg (IC 95%: -0.3 a 0.9) en el grupo de testosterona y -1.5 mm Hg (IC 95%: -2.0 a -0.9) en el grupo placebo (p < 0.001). Las arritmias no fatales que requirieron intervención ocurrieron en 134 pacientes (5.2%) en el grupo de testosterona y en 87 pacientes (3.3%) en el grupo placebo (p= 0.001); la fibrilación auricular ocurrió en 91 pacientes (3.5%) y 63 pacientes (2.4%), respectivamente (p= 0.02), y la lesión renal aguda ocurrió en 60 pacientes (2.3%) y 40 pacientes (1.5%), respectivamente (p= 0.04).

Conclusiones

En los varones con hipogonadismo con enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardiaco, la terapia de reemplazo de testosterona no fue inferior al placebo con respecto a la incidencia de eventos cardíacos adversos mayores y la incidencia general de eventos adversos fue baja. La incidencia de embolia pulmonar fue mayor con la testosterona que con placebo. Estos hallazgos apoyan las guías actuales de que la testosterona debe usarse con precaución en varones con antecedentes de eventos tromboembólicos. Hubo más casos de arritmias no mortales que justificaron la intervención, fibrilación auricular y lesión renal aguda entre los pacientes que recibieron testosterona que entre los que recibieron placebo, un hallazgo inesperado.