Introducción

El síndrome metabólico (SM) se caracteriza por un conjunto de factores de riesgo cardiovascular interrelacionados: resistencia a la insulina, obesidad central, hipertensión, triglicéridos elevados y reducción de los niveles de lipoproteínas de alta densidad. El SM es un factor de riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares; también se asocia con mayor riesgo de diversos cánceres y de mortalidad por cualquier causa. El SM tiene una prevalencia estimada del 40% entre los adultos mayores. El paso del tiempo no explica per se el proceso de envejecimiento. Las personas con igual edad cronológica pueden tener edades biológicas muy diferentes y algunas envejecen a un ritmo mucho más rápido que otras. Se han propuesto muchos biomarcadores para cuantificar las diferencias entre la edad calendario real y la edad biológica aparente. En este sentido, los relojes epigenéticos son algunos de los biomarcadores del envejecimiento más prometedores. Estos relojes se crearon a partir de observaciones de que los patrones de metilación del ADN (mADN) se modifican con la edad, con una marcada divergencia en el grado de cambio entre muchos individuos de la misma edad cronológica. Los niveles más altos de mADN en los sitios promotores de genes se asocián con el silenciamiento de genes.

Los patrones de mADN en una pequeña cantidad de sitios de citosina-fosfato-guanina (CpG) en todo el metiloma humano proporcionan medidas precisas de la edad cronológica. Se ha planteado la hipótesis de que los residuos de la regresión de la edad de la mADN sobre la edad calendario representan la tasa de envejecimiento biológico. El reloj GrimAge de Horvath es un reloj epigenético de segunda generación que se basa en los niveles de mADN en 1030 sitios CpG.

El SM se asocia con mayor probabilidad de morbilidad y mortalidad, y podría vincularse con mediciones del envejecimiento biológico, como la mADN. La valoración de la edad epigenética en sujetos con SM permitiría identificar el riesgo de mayor ritmo de envejecimiento. En este estudio se analizó el papel de la inflamación y de la disfunción metabólica en la vía causal entre el SM y el envejecimiento epigenético, mediante la determinación de los niveles de proteína C-reactiva (PCR) y de adiponectina como marcadores de inflamación y función metabólica, respectivamente. La PCR es una proteína plasmática proinflamatoria, producida y almacenada en gran medida en el hígado, cuya concentración en sangre aumenta rápidamente como parte de la "respuesta de fase aguda", una respuesta coordinada a ciertos estímulos patógenos. Los niveles basales elevados de PCR se asocian con resistencia a la insulina, con la incidencia de diabetes y con eventos cardiovasculares. La adiponectina es una hormona producida y secretada por el tejido adiposo, con efectos beneficiosos sobre el corazón, el hígado, las células β pancreáticas, el cerebro, los riñones y las células inmunitarias. Los niveles circulantes son inversamente proporcionales a la masa adiposa total y también se relacionan con el tamaño y la ubicación de las células adiposas, más que con la cantidad de tejido adiposo en general. La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo, suprime la gluconeogénesis hepática y mejora la utilización de nutrientes en el músculo esquelético; también desempeña un papel importante en la regulación metabólica. El presente estudio tuvo dos objetivos principales: determinar si el SM se asocia con el envejecimiento epigenético, valorado con el reloj GrimAge en una muestra de adultos mayores que participaron en el The Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA), e identificar posibles vías inflamatorias (PCR) y metabólicas (adiponectina) subyacentes a cualquier vínculo potencial entre el SM y el envejecimiento epigenético (EE).

Pacientes y métodos

En el presente estudio se analizaron posibles asociaciones entre el SM y la aceleración de la edad (AE), a partir del análisis de los datos de una submuestra de 469 participantes del TILDA. El SM se definió según los criterios del National Cholesterol Education Program Third Adult Treatment Panel (ATP III) y de la International Diabetes Foundation (IDF), con un valor de corte binario convencional y como una variable de recuento de entre 0 y 5, según la presencia de los componentes individuales. Se analizó el posible papel de la inflamación (medida por la PCR) y la disfunción metabólica (medida por la adiponectina) como posibles factores mediadores entre el SM y la AE. El criterio principal de valoración fue la aceleración de la edad según el reloj GrimAge.

Resultados

En la cohorte epigenética del TILDA de 469 individuos, 142 (30.3%) y 176 (37.5%) presentaron SM, según los criterios del ATP III y de la IDF, respectivamente.

El SM, tal como lo definen los criterios de la IDF, se asoció con una EE de 0.63 años. Cuando el SM se trató como un recuento, cada aumento de unidad en la puntuación del SM se asoció con más de 0.3 años de EE para el SM, según los criterios del ATP III y de la IDF. La inflamación medió aproximadamente un tercio de la asociación entre el SM y la AE, lo que sugiere que la inflamación subclínica crónica observada en el SM tendría una relación con los cambios en la mADN, compatibles con un ritmo más rápido de envejecimiento. La disfunción metabólica medió la asociación entre el SM y la EE en menor medida (16%). 

Conclusión

El reloj GrimAge sirve como criterio de valoración intermedio para mostrar que el SM está asociado con la AE biológica. Los hallazgos de este análisis indican que la inflamación, medida por la PCR, participa en casi un tercio de la asociación entre el SM y la EE. La disfunción metabólica, medida por la adiponectina, medió la correlación entre el SM y el EE en menor medida que la PCR. Por lo tanto, la desregulación metabólica también tendría relación con los cambios en la mADN observados con la AE.