Introducción
La porfiria hepática aguda (PHA) incluye un grupo de trastornos multisistémicos, crónicos y poco frecuentes caracterizados por episodios agudos, anormalidades progresivas y complicaciones a largo plazo que requieren un abordaje proactivo. La PHA abarca cuatro tipos de porfiria: la porfiria aguda intermitente (la forma más común), la porfiria variegata, la coproporfiria hereditaria y la porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico (ALA) deshidratasa. Cada tipo de PHA es consecuencia de un defecto genético que genera deficiencia en una de las enzimas involucradas en la biosíntesis del hemo en el hígado; el resultado final es el agotamiento del grupo de hemo libre hepático y la inducción de la ALA sintasa 1 (ALAS1; la enzima que controla la vía biosintética del hemo), con sobreproducción y acumulación de intermediarios del hemo (ALA y porfobilinógeno [PBG]), productos neurotóxicos y con efectos en otros órganos, como el hígado y los riñones. El diagnóstico de la PHA se establece en pacientes que presentan una elevación sustancial de PBG en orina (>3 veces por encima del límite superior normal), un fenómeno que no es causado por ninguna otra alteración, de modo que el elevado grado de especificidad permite el reconocimiento rápido del PHA. Los pacientes con PHA pueden experimentar ataques agudos potencialmente mortales (caracterizados por síntomas que incluyen dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión, hiponatremia, cambios en el estado mental y debilidad muscular), y manifestaciones crónicas, entre ellas dolor, fatiga y náuseas, que afectan el funcionamiento diario y la calidad de vida. Los pacientes con PHA y dolor crónico pueden requerir analgésicos frecuentes, lo que los pone en riesgo de dependencia de opioides. Antes de la aprobación del givosirán, un ARN pequeño de interferencia, las opciones de tratamiento para pacientes con PHA eran limitadas. Anteriormente, el tratamiento de los ataques de PHA consistía en evitar los desencadenantes del ataque y utilizar glucosa o hemina por vía intravenosa. Los eventos adversos asociados con el uso repetido y profiláctico de hemina incluyen daño venoso y tromboflebitis, anomalías de la coagulación y sobrecarga secundaria dehierro. El givosirán ha sido aprobado para el tratamiento de la PHA en adultos en los Estados Unidos, Brasil, Canadá, y en adultos y adolescentes ≥12 años en la Unión Europea, Suiza y Japón. El givosirán reduce la expresión de ALAS1 en el hígado, de modo que se evita la acumulación de ALA y PBG. En el estudio ENVISION de fase III, los pacientes con PHA y antecedentes de ataques agudos fueron asignados al azar a tratamiento con givosirán o placebo durante 6 meses, seguido de una fase extensión abierta (FAE) de 30 meses, durante los cuales todos los pacientes recibieron givosirán. Durante el período doble ciego, el tratamiento con givosirán produjo reducciones significativas en la tasa de episodios por año, el uso de hemina y los niveles de ALA y PBG, y mejoras en el dolor diario, en comparación con el placebo. En el presente estudio se refieren los resultados finales del estudio ENVISION; se comparan los pacientes asignados a givosirán al ingresar al estudio (grupo de givosirán continuo) y los pacientes que recibieron placebo durante 6 meses durante el período doble ciego y givosirán durante la FAE (grupo cruzado con placebo).
Pacientes y métodos
Se incluyeron pacientes ≥ 12 años con diagnóstico documentado de PHA, mutación genética confirmada o criterios bioquímicos y clínicos consistentes con PHA; además debían referir ≥ 2 ataques porfiria con necesidad de internación, consulta médica urgente o tratamiento por vía intravenosa. Durante la FAE, los pacientes recibieron givosirán por vía subcutánea 2.5 o 1.25 mg/kg mensualmente. La dosis pudo aumentarse de 1.25 mg/kg a 2.5 mg/kg por mes, en el mes 13 o después en aquellos que experimentaron un control inadecuado de la enfermedad con la dosis de 1.25 mg/kg. Los criterios principales de valoración de eficacia fueron los índices anualizados de ataques (IAA) de porfiria (es decir, ataques que requieren hospitalización, consulta médica urgente o administración de hemina intravenosa en el hogar), los días de uso de hemina por año, la proporción de pacientes libres de ataques y sin necesidad de terapia con hemina en intervalos de 3 meses, y los niveles urinarios de ALA y PBG. Los pacientes aportaron información acerca del uso de opioides y de los cambios desde el inicio en la encuesta de salud breve de 12 ítems (SF-12) y EQ-5D. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. La eficacia y las variables referidas por los pacientes se analizaron según la asignación del tratamiento (grupos de givosirán continuo, cruzado con placebo y solo givosirán). Los pacientes que recibieron al menos una dosis de givosirán se incluyeron en la población de seguridad. Se aplicaron estadísticas descriptivas para las pruebas de laboratorio clínico; los parámetros de eficacia se informan como valores reales y cambios con respecto al valor inicial.
Resultados
Se inscribieron noventa y cuatro pacientes en el período doble ciego; 93 de ellos ingresaron en la FAE. El tratamiento mensual a largo plazo con givosirán se asoció con una reducción continua del IAA. Los pacientes del grupo de givosirán continuo tuvieron una mediana de IAA de 1 en el período a doble ciego de 6 meses y una mediana de IAA de 0.4 durante la FAE. En el grupo cruzado con placebo, la mediana del IAA disminuyó de 10.7 en el período doble ciego a 0.9 en la FAE. En todos los pacientes, durante el tratamiento con givosirán, la mediana del IAA fue de 0.4.
Hasta el mes 36, los días anualizados de uso de hemina se mantuvieron bajos en el grupo de givosirán continuo (mediana, 0 a 0.4) y disminuyeron en el grupo cruzado con placebo (16.2 a 0.4). Al final de la FAE, en los grupos cruzados continuos de givosirán y placebo, el 86% y el 92%, respectivamente, tuvieron 0 ataques. Las puntuaciones del cuestionario relacionado con la salud EQ-5D aumentaron en 18.9 (givosirán continuo) y 9.9 (cruzado con placebo). Los hallazgos de seguridad demostraron un perfil positivo continuo de riesgo/beneficio para givosirán.
Conclusión
El tratamiento mensual a largo plazo con givosirán proporciona una mejora sostenida y continua en las manifestaciones clínicas de PHA.