Introducción

Ciertas anomalías congénitas, como el mielomeningocele o el síndrome de regresión caudal, son causas comunes de disfunción neurogénica del tracto urinario inferior (DNTUI) en niños. Los trastornos de la inervación de la vejiga o del esfínter externo pueden ser causa de hiperactividad neurogénica del detrusor o disinergia del detrusor-esfínter. Los niños con DNTUI que no reciben tratamiento adecuado pueden sufrir incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario, reflujo vesicoureteral y, en última instancia, insuficiencia renal. Las opciones de tratamiento utilizadas generalmente para la DNTUI consisten en el cateterismo intermitente con antimuscarínicos y las inyecciones de toxina botulínica A (BoNT-A) en el detrusor. Sin embargo, el cumplimiento del tratamiento con antimuscarínicos suele complicarse como consecuencia de efectos secundarios indeseables, entre ellos sequedad de boca, constipación, sequedad ocular y cambios cognitivos. Asimismo, la inyección de BoNT-A es un tratamiento invasivo para niños, ya que se requieren intervenciones repetidas bajo anestesia. Además, en el transcurso del tiempo, un número considerable de pacientes dejan de responder al tratamiento con agentes antimuscarínicos o BoNT-A. La cistoplastia de aumento se considera un último recurso terapéutico.

El mirabegrón es un agonista de los receptores adrenérgicos β₃ relativamente nuevo para el tratamiento de la hiperactividad neurogénica del detrusor; este abordaje terapéutico fue eficaz en pacientes con vejiga hiperactiva (VHA) y con hiperactividad neurogénica del detrusor en adultos, y se asocia con un perfil favorable de efectos secundarios. El mirabegrón ha sido aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para el tratamiento de la hiperactividad neurogénica del detrusor en pacientes pediátricos, pero la información al respecto es limitada. La evidencia en conjunto sugiere, sin embargo, que este fármaco podría reducir o retrasar la ileocistoplastia invasiva de aumento. Hasta la fecha no existen datos sobre la eficacia a largo plazo de mirabegrón en estos pacientes, motivo por el cual este estudio tuvo por objetivo evaluar la eficacia a largo plazo del mirabegrón en niños con DNTUI resistente al tratamiento, como terapia complementaria y como terapia independiente.

Material y métodos

Se analizaron pacientes pediátricos que habían sido sometidos a estudio urodinámico en el Hospital Infantil Sofía del Centro Médico Erasmus, entre junio de 2017 y diciembre de 2022. Se consideraron pacientes menores de 18 años con DNTUI que fueron tratados con mirabegrón y que eran refractarios a los fármacos antimuscarínicos o a BoNT-A; los pacientes debían haber recibido mirabegrón durante al menos un mes. Los participantes incluidos en el estudio se dividieron en dos grupos: el grupo de tratamiento complementario y el de monoterapia.

Se tuvieron en cuenta los datos demográficos, los trastornos neurológicos subyacentes, la terapia indicada antes del mirabegrón, la dosis de este último, la incontinencia urinaria, los efectos secundarios, los parámetros en el estudio urodinámico antes y después del tratamiento, la necesidad de terapia adicional para la DNTUI durante el seguimiento, el motivo de la terapia adicional para la DNTUI (es decir, deterioro urodinámico o aumento de la incontinencia) y la última fecha de seguimiento. Los niños que pesaban al menos 35 kg recibieron 50 mg de mirabegrón por día, y los que pesaban entre 28 y 35 kg recibieron 50 mg de mirabegrón cada dos días (liberación controlada), ya que, en el momento del estudio, en los Países Bajos no se disponía de comprimidos de 25 mg. El mirabegrón se utilizó como monoterapia o en combinación con antimuscarínicos o BoNT-A. El estudio urodinámico se realizó antes del inicio del tratamiento con mirabegrón y luego de al menos un mes de tratamiento con este fármaco. Entre los parámetros urodinámicos se tuvieron en cuenta la capacidad cistométrica máxima (MCC, maximum cystometric capacity, ml), la distensibilidad de la vejiga (bladder compliance [BC], ml/cm H₂O), la presión de fin de llenado del detrusor (end-filling detrusor presure [EFP], cm H₂O), la forma de la vejiga (normal o con trabeculación), el reflujo vesicoureteral y la presencia de hiperactividad neurogénica del detrusor. 

El criterio principal de valoración fueron los cambios en la BC después del tratamiento con mirabegrón. Los criterios secundarios fueron los cambios en los restantes parámetros urodinámicos. La eficacia a largo plazo del mirabegrón se determinó en función de la necesidad de otro tratamiento para la DNTUI durante el seguimiento debido al deterioro clínico o urodinámico. Además, se investigaron los efectos secundarios. La normalidad de la distribución de los datos se evaluó con la prueba de Shapiro-Wilk. Las diferencias en los parámetros urodinámicos se evaluaron mediante la prueba de la t emparejada (datos con distribución normal) o la prueba de clasificación de signos de Wilcoxon (datos sin distribución normal). Los datos categóricos se compararon con la prueba de McNemar. Para el análisis se distinguieron los grupos de monoterapia y de tratamiento complementario. Se realizó un subanálisis con pacientes con vejiga con baja distensibilidad (< 12.5 ml/cm H₂O). Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Un total de 287 pacientes pediátricos se sometieron a análisis urodinámico entre junio de 2017 y diciembre de 2022; un total de 40 pacientes fueron aptos para la inclusión en el estudio, de los cuales 6 niños habían interrumpido el tratamiento con mirabegrón debido a efectos secundarios (n = 5) y aumento de la incontinencia (n = 1). La mediana de edad de los participantes fue de 13.1 años (rango intercuartílico [RIC]: 15.9 a 10.3). La mediana del intervalo entre el inicio del tratamiento con mirabegrón y el estudio urodinámico posterior fue de 6 meses (RIC: 10.6 a 3.8), en tanto que la mediana para el intervalo entre los estudios urodinámicos fue de 9.1 meses (RIC: 11.8 a 4.4). Diecinueve pacientes utilizaron mirabegrón como tratamiento complementario y 15 participantes recibieron este fármaco como monoterapia. No hubo diferencias en las características de los pacientes entre esos dos grupos.

La CCM aumentó significativamente en un 31.5%, de 297.1 a 390.6 ml (p < 0.001). La BC mejoró en un 89.9%, de 14.9 a 28.3 ml/cm H₂O (p < 0.001) y la EFP disminuyó un 30.9%, de 30.1 a 20.8 cm H₂O (p < 0.001). Además, la incidencia de reflujo vesicoureteral disminuyó significativamente de 7 pacientes (20.6%) a un paciente (2.9%, p = 0.031). El subanálisis de 20 niños con vejigas de baja distensibilidad mostró una mejora aún mayor en los parámetros urodinámicos después de la administración de mirabegrón. La CCM aumentó un 44.4%, de 283.4 a 409.2 ml (p < 0.001), la BC mejoró un 201.5%, de 6.6 a 19.9 ml/cm H₂O, y la EFP disminuyó un 35.2%, de 42.6 a 27.6 cm H₂O. En los 14 niños que no tenían vejiga de baja distensibilidad, solo la BC mejoró significativamente en un 51.5%, de 26.6 a 40.3 (p = 0.035). Un análisis separado del grupo de niños que recibieron mirabegrón como terapia complementaria mostró mejoras en la MCC, la BC, la EFP y la presión máxima de la hiperactividad neurogénica del detrusor. 

Treinta y un pacientes (91.2%) referían incontinencia en el momento de la inscripción en el estudio. Después de la administración de mirabegrón, 12 pacientes (35.3%) se recuperaron por completo, y 11 (32.4%) tuvieron una mejoría de la incontinencia. La incontinencia se mantuvo estable en 7 niños (20.6%) y aumentó en uno (2.9%), con diferencias significativas en la evolución de la incontinencia antes y después del tratamiento con mirabegrón (p < 0.001). No se informaron efectos secundarios, pero 5 pacientes fueron excluidos de los análisis porque suspendieron el tratamiento con mirabegrón debido a efectos secundarios, por lo que no realizaron estudio urodinámico de seguimiento. Los efectos secundarios consistieron en palpitaciones (n = 3), náuseas (n = 1) y fatiga (n = 1).

Evolución clínica largo plazo

La mediana de seguimiento fue de 31.4 meses (RIC: 57.4 a 11.4). Un total de 21 (61.8%) pacientes necesitaron otra terapia para la DNTUI durante el seguimiento, de los cuales 7 (20.6%) recibieron terapia adicional con antimuscarínicos, 6 (17.6%) niños fueron tratados con BoNT-A, 5 (14.7%) participantes comenzaron terapia adicional con antimuscarínicos en combinación con BoNT-A, y 3 (8.8%) debieron ser sometidos a cistoplastia de aumento. Casi todos los pacientes (93.3%) del grupo de monoterapia necesitaron otro tratamiento para la DNTUI durante el seguimiento, en comparación con el 36.8% del grupo de terapia complementaria. Tres niños sometidos a cistoplastia de aumento habían utilizado mirabegrón como terapia complementaria a los antimuscarínicos y la BoNT-A; el tiempo promedio de necesidad de cistoplastia de aumento fue de 21.9 meses. La mediana de tiempo hasta la demanda de otro tratamiento para la DNTUI fue de 25.5 meses (RIC: 39.8 a 14.8).

Conclusión

Los resultados del presente estudio confirman que el mirabegrón es un tratamiento eficaz para niños con DNTUI refractaria a las terapias de primera línea; luego de alrededor de 2 años, suelen requerirse abordajes adicionales. El mirabegrón es particularmente eficaz como tratamiento complementario en pacientes con estas características.