Introducción

Los índices de nuevas internaciones y de mortalidad son sumamente elevados en pacientes que han sido previamente internados por insuficiencia cardíaca (IC); este riesgo es particularmente pronunciado poco después del alta. El inicio del tratamiento adecuado para la IC, durante o poco después de la internación, reduce estos riesgos y atenúa la progresión de la enfermedad. La actualización de 2023 de las guías de la European Society of Cardiology de 2021 para el tratamiento de la IC, recomienda una estrategia intensiva de inicio y ajuste del tratamiento basado en la evidencia antes del alta y durante el seguimiento, durante las primeras 6 semanas que siguen a la primera internación por IC. 

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT2, por su sigla en inglés) son una nueva clase de fármacos que reducen la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC crónica, en todo el espectro de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Hace poco, los beneficios asociados con los iSGLT2 también se demostraron en pacientes hospitalizados o dados de alta recientemente por IC aguda descompensada. En este estudio se proporcionan datos detallados del valor pronóstico del momento de la hospitalización más reciente por IC, y de los efectos de la dapagliflozina sobre la evolución clínica, según el momento de la internación, para todo el rango de FEVI, en un análisis conjunto de los estudios Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) y Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER), en los cuales los pacientes con IC fueron asignados a tratamiento con dapagliflozina o placebo. 

Pacientes y métodos

Los estudios DAPA-HF y DELIVER fueron ensayos controlados, aleatorizados y a doble ciego, con pacientes con IC sintomática y niveles elevados de péptidos natriuréticos; en ambos trabajos se compararon la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina en dosis de 10 mg una vez por día, respecto del placebo. En el DAPA-HF se reclutaron pacientes con FEVI ≤ 40%, mientras que en el DELIVER se inscribieron sujetos con FEVI > 40%. Para el DAPA-HF se consideraron pacientes ambulatorios con clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA), FEVI ≤ 40% y niveles elevados de fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP); fue requisito que los pacientes recibieran los tratamientos recomendados por las guías para la IC con FEVI reducida. Para el estudio DELIVER se reclutaron individuos con IC con clase funcional II a IV de la NYHA, FEVI > 40% y niveles elevados de NT-proBNP. Además, se requirió que los pacientes tuvieran evidencia de enfermedad cardíaca estructural (agrandamiento de la aurícula izquierda o hipertrofia del ventrículo izquierdo). En ambos ensayos se obtuvieron datos sobre el momento de la hospitalización más reciente por IC; para el presente estudio, algunas de las categorías especificadas de antemano se agruparon para garantizar una cantidad suficiente de participantes y eventos, de modo que los pacientes se clasificaron según el antecedente de internación por IC dentro de los 3 meses (incluidos los aleatorizados durante la hospitalización en el DELIVER), entre 3 y 12 meses, > 1 año antes de la aleatorización o sin internación previa a la aleatorización. El criterio principal de valoración de ambos estudios fue el parámetro integrado por el agravamiento de la IC (hospitalización por IC no planificada o visita urgente por IC que requirió la administración de un diurético intravenoso) y la mortalidad por causas cardiovasculares. Como criterios de valoración secundarios se analizaron cada uno de los componentes del criterio principal de valoración, la mortalidad por cualquier causa, la totalidad de internaciones por IC y el cambio desde el inicio hasta los 8 meses en los puntajes del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) –Total Symptom Score (TSS).

Las diferencias en las características iniciales de los pacientes se analizaron con prueba de chi al cuadrado (variables binarias o categóricas) y prueba de Wilcoxon o prueba de la t de Student de 2 muestras (variables continuas sin distribución normal o normalmente distribuidas, respectivamente). El tiempo que transcurrió hasta el evento se evaluó con curvas de Kaplan-Meier (muerte por cualquier causa), el estimador de Aalen-Johansen (teniendo en cuenta el riesgo competitivo de muerte, para todas las variables, excepto la mortalidad por cualquier causa) y con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados. Se estimaron los hazard ratios (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los eventos totales (primeros y recurrentes) se evaluaron con modelos de tasas proporcionales semiparamétricas con ajuste según diversas variables de confusión (estado de diabetes, ensayo, asignación al tratamiento, edad, sexo, región geográfica, presión arterial sistólica, frecuencia cardíaca, índice de masa corporal, log-NT-proBNP, tasa estimada de filtrado glomerular, duración de la IC, FEVI, clase funcional y antecedentes clínicos). Se calculó el número necesario para tratar (NNT) con dapagliflozina para prevenir un evento durante la mediana de seguimiento. Las diferencias entre los grupos de tratamiento en el cambio en el KCCQ-TSS desde el inicio hasta los 8 meses se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas ajustadas por el valor inicial, la visita (meses 4 y 8), el tratamiento, la interacción entre el tratamiento y la visita, y el ensayo. Se informaron las diferencias promedio de los cuadrados mínimos con IC 95% entre los grupos de tratamiento. La interacción entre el efecto del tratamiento con dapagliflozina y el momento de la hospitalización previa por IC se determinó con la prueba de Wald, para las 4 categorías definidas anteriormente.

Resultados

De los 11 007 pacientes aleatorizados en el DAPA-HF y el DELIVER, 6218 (56.5%) no tuvieron antecedente de hospitalización por IC. De los 4789 (43.5%) sujetos con antecedente de internación por IC, 1370 fueron hospitalizados dentro de los 3 meses (28.6% de los pacientes con hospitalización, 12.4% del total de individuos), 1565 fueron internados entre los meses 3 y 12 (32.7% de los pacientes con hospitalización, 14.2% de todos los sujetos) y 1854 fueron internados más de un año antes de la aleatorización (38.7% de los pacientes con hospitalización, 16.8% de todos los individuos).

Resultados según el tiempo desde la última hospitalización por IC

Tanto en la población completa del estudio como en el grupo de placebo, los pacientes sin hospitalización previa por IC tuvieron las tasas más bajas de todos los criterios de valoración, mientras que aquellos con hospitalización por IC dentro de los 3 meses presentaron las tasas más altas. En los modelos de regresión de Cox estratificados, los pacientes con hospitalización previa por IC tuvieron mayor riesgo de agravamiento de la IC o de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con aquellos sin internación previa; además, se observó un gradiente gradual en el riesgo, es decir que la hospitalización más reciente por IC se vinculó con un riesgo numéricamente mayor de agravamiento de la IC o de mortalidad por eventos cardiovasculares. Las mismas asociaciones se observaron para el agravamiento de la IC, las hospitalizaciones por IC y el total de internaciones, y la mortalidad por eventos cardiovasculares. Al considerar la mortalidad por eventos cardiovasculares y la mortalidad por cualquier causa, solo los pacientes con hospitalización por IC dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización tuvieron riesgo significativamente mayor de estos eventos, en comparación con aquellos sin hospitalización previa por IC. Después del ajuste según las variables de pronóstico, las asociaciones entre el tiempo desde la última hospitalización por IC y la evolución clínica persistieron, pero se atenuaron.

Las correlaciones entre el momento de la última hospitalización por IC y la evolución no se modificaron significativamente en función de la FEVI (≤ 40% frente a > 40%). Sin embargo, en los pacientes con FEVI ≤ 40%, la magnitud de las asociaciones se atenuó y no se observó una relación significativa entre el momento de la hospitalización más reciente por IC, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa.

Efectos de la dapagliflozina sobre los eventos clínicos, según el tiempo desde la última internación por IC

La dapagliflozina, respecto del placebo, redujo el riesgo relativo de agravamiento de la IC o de muerte cardiovascular en un 33% en pacientes con hospitalización por IC dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización (HR: 0.66; IC 95%: 0.55 a 0.81), en un 27% en aquellos con hospitalización entre 3 y 12 meses antes de la aleatorización (HR: 0.73; IC 95%: 0.59 a 0.90), en un 9% en aquellos con hospitalización más de 1 año antes de la aleatorización (HR: 0.91; IC 95%: 0.74 a 1.12) y en un 17% en individuos sin antecedente de internación por IC (HR: 0.83; IC 95%: 0.73 a 0.94); no se observó interacción significativa entre el momento de la hospitalización más reciente por IC y el efecto del tratamiento (p_interacción = 0.09). Los NNT con dapagliflozina para prevenir un evento durante la mediana de seguimiento de 22 meses fueron 13 (IC 95%: 10 a 20), 20 (IC 95%: 15 a 29), 23 (IC 95%: 18 a 34) y 28 (IC 95%: 21 a 41), respectivamente. Los efectos beneficiosos de la dapagliflozina fueron concordantes en todo el rango de FEVI, independientemente del momento de la hospitalización más reciente por IC (p_interacción ≥ 0.20). 

El efecto de la dapagliflozina también fue concordante para todos los criterios secundarios de valoración, independientemente del momento de la hospitalización más reciente por IC. El aumento promedio en la puntuación KCCQ-TSS desde el inicio hasta los 8 meses fue mayor con dapagliflozina que con placebo, con independencia del momento de la internación más reciente por IC (p_interacción = 0.88).

El efecto de la dapagliflozina también fue coincidente para todos los eventos, independientemente del momento de la hospitalización más reciente por IC, en pacientes con FEVI ≤ 40% y > 40%. Las proporciones de pacientes que interrumpieron el tratamiento del ensayo o refirieron eventos adversos según el abordaje instaurado fueron similares, con independencia del momento de la última hospitalización por IC.

Conclusión

El presente análisis conjunto de pacientes de los estudios DAPA-HF y DELIVER indican que los beneficios asociados con el tratamiento con dapagliflozina son semejantes en todo el rango de FEVI, independientemente del momento de la hospitalización más reciente por IC; sin embargo, el beneficio absoluto es más importante en los pacientes con internación reciente por IC.