Replantean la valoración terapéutica de los fármacos aprobados para primeras indicaciones y sucesivas complementarias
British Medical Journal, Zúrich, Suiza 14 Julio, 2023

Menos de la mitad de las primeras indicaciones de medicamentos aprobados por los organismos reguladores de EE.UU. y Europa se reconocieron de alto valor terapéutico, mientras las aprobaciones complementarias posteriores obtuvieron un éxito notablemente inferior.

El estudio retrospectivo Therapeutic value of first versus supplemental indications of drugs in US and Europe (2011-20) que publica la revista British Medical Journal * (BMJ), analiza el valor terapéutico de los medicamentos aprobados en Europa y EE.UU. con el fin de evaluar los efectos de sus indicaciones complementarias en comparación con las aceptadas en primera instancia. El trabajo abarcó el período enero de 2011 a diciembre de 2020.
La investigación fue financiada por las instituciones suizas Fundación para la Investigación del Cáncer (Krebsforschung Schweiz), la Fundación Nacional para la Ciencia y el Instituto Kaiser de Políticas Estables para la Salud. 

Medicamentos evaluados
La cohorte del estudio incluyó 124 primeras indicaciones y 335 suplementarias aprobadas por la FDA de EE.UU. y 88 primeras y 215 suplementarias por la European Medicines Agency (EMA). Sobre el total de estos medicamentos, 63 primeras indicaciones y 164 complementarias recibieron aprobación de ambas agencias regulatorias.

En EE.UU., el 48, 20, 14 y 18% de los medicamentos tenía una, dos, tres o cuatro indicaciones complementarias, respectivamente, mientras en Europa el 48, 23, 13 y 17 % las complementarias eran una, dos, tres o cuatro indicaciones, respectivamente.

La mayoría de las indicaciones aprobadas por la FDA y la EMA se dirigieron al tratamiento de enfermedades oncológicas (58 %), infecciosas (9 %) o inmunomoduladoras (10 %). 

El estudio solo incluyó medicamentos para los cuales se aprobó al menos una indicación complementaria para 2020; los ensayos anteriores comprendieron todas las aprobaciones de medicamentos de indicación inicial, con independencia de las complementarias posteriores.

Criterios de aprobación
Después de la aprobación regulatoria inicial, un nuevo medicamento recetado puede aprobarse posteriormente para indicaciones adicionales.
Las aprobaciones complementarias son particularmente comunes entre los medicamentos para el cáncer. A modo de ejemplo, el artículo recuerda que el pembrolizumab se aprobó originalmente en los EE. UU. y Europa para el tratamiento del melanoma avanzado y con posterioridad para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y el carcinoma de células renales, entre otras afecciones.
En algunos casos, la cantidad de indicaciones complementarias puede exceder el de su primera indicación. Los estándares de aprobación de medicamentos son consistentes en las indicaciones iniciales y complementarias de los medicamentos.
Una característica importante de la aprobación de medicamentos es que ni la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ni la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) solicitan datos referidos a la magnitud de la eficacia de un fármaco en comparación con otros tratamientos para la misma afección. La falta de esos datos determinó que varios países evalúen con organizaciones específicas comparen los beneficios terapéuticos de los nuevos medicamentos.

Medición de los alcances terapéuticos 
El artículo hace hincapié en la evaluación de tecnologías sanitarias que llevan a cabo el Ministerio de Salud de Francia y el Comité Conjunto Federal de Alemania.

Las agencias alemana y francesa evalúan los beneficios adicionales de la indicación aprobada de un fármaco en comparación con las terapias existentes.
Alemania diferencia entre calificaciones de beneficio mayor, menor o sin o no cuantificable. Los criterios para la evaluación del valor terapéutico se basan en la mejora de la salud y calidad de vida, la reducción de la duración de la enfermedad, el aumento de la supervivencia y en la reducción de los efectos secundarios.
En el caso de Francia, se distinguen clasificaciones de beneficio adicional mayor, considerable, moderado, menor o insuficiente. La evaluación del valor terapéutico se basa en la gravedad de la enfermedad tratada, la eficacia del fármaco, los efectos adversos y la prioridad que ocuparía en la estrategia terapéutica del país.

Los autores definen las calificaciones de valor agregado moderado o mayor sobre las opciones disponibles como “altas” por parte de al menos una agencia. El estudio solo incluye las indicaciones con puntaje de evaluación. Ninguna agencia considera el costo o la rentabilidad en sus calificaciones, y ambas mantienen independencia de la industria farmacéutica.

Las calificaciones de los organismos de evaluación de tecnologías de la salud contribuyen a identificar medicamentos con alto valor terapéutico agregado que requieren pronta disponibilidad, orientan a médicos y pacientes en relación a los tratamientos adecuados y actúan en las negociaciones de sus precios.
Las calificaciones también influyen en las decisiones de reembolsos gubernamentales y en la negociación de los precios en esos ámbitos.

Implicancias en los programas
En investigaciones anteriores, aproximadamente un tercio de las aprobaciones iniciales de medicamentos por parte de la FDA o la EMA se calificaron como de alto valor terapéutico agregado en las evaluaciones de tecnología de la salud. Cuando en EE.UU. el análisis se limitó a una cohorte de medicamentos contra el cáncer, las ganancias en años de vida ajustados por calidad fueron mayores para las aprobaciones de primera indicación que para las condiciones a las que se dirigieron las aprobaciones segundas o subsiguientes.
Los autores aclaran que EE.UU. y Europa todavía carecen en todas las áreas terapéuticas de la comparación del valor terapéutico agregado entre las indicaciones iniciales y complementarias. La información reviste particular importancia en el contexto del creciente número de medicamentos aprobados para múltiples indicaciones; sus derivaciones afectarían, por ejemplo, el programa piloto Split Real Time Application Review (STAR) de la FDA lanzado en octubre de 2022, cuyo objetivo central se propone acortar el tiempo que media entre la fecha de presentación y las correspondientes a indicaciones complementarias.

Experiencias anteriores 
Durante la década anterior, un número considerable de medicamentos tuvieron múltiples indicaciones complementarias aprobadas en los EE. UU. y Europa, particularmente los dirigidos a diversos tratamientos del cáncer.

Aunque algunos estudios contemplaron el beneficio terapéutico de las primeras indicaciones, ninguno comparó el valor de las primeras indicaciones y las complementarias posteriores en todas las áreas terapéuticas.

Los hallazgos del estudio resaltan que, en comparación con las indicaciones iniciales de los medicamentos, las posibilidades que las complementarias también puedan considerarse como de alto valor terapéutico fue sustancialmente menor.

Entre las limitaciones del estudio los autores reconocen que las valoraciones terapéuticas no estaban disponibles para todas las indicaciones, en especial las aprobadas en EE.UU. pero no así las de Europa. Sin embargo, un estudio anterior encontró que las de EE.UU., y nuevamente tampoco de Europa, tenían más probabilidades de alcanzar un valor terapéutico agregado bajo.

Además, los métodos y el sistema de evaluación de valores pueden verse influidos por factores específicos del país. Los autores aclaran que "para ser conservadores, nos enfocamos en el resultado de la calificación más alta proporcionada por cualquiera de los sistemas de control."

La investigación puso énfasis en el resultado primario de la calificación más alta proporcionada por una de las dos organizaciones de evaluación de tecnologías de la salud, además de llevar a cabo análisis de sensibilidad con las puntuaciones de valor de cada una por separado, lo que confirmó los resultados principales.

Los autores advirtieron que las indicaciones complementarias tenían una probabilidad aún menor de calificaciones de alto valor tanto en EE.UU. como en Europa, razón por la cual opinan que todas las indicaciones de nuevos medicamentos "deben comunicarse con claridad a los pacientes y médicos para ayudarlos a tomar decisiones sobre el tratamiento, especialmente porque los fármacos suelen ser muy costosos."

Las indicaciones de enfermedad más comunes en la cohorte de estudio estaban  con los medicamentos contra el cáncer, seguidas de los medicamentos antiinfecciosos y los inmunomoduladores. Aunque existe una necesidad insatisfecha en estas áreas terapéuticas, es crucial que los medicamentos contra el cáncer y antiinfecciosos aprobados (primeras indicaciones y complementarias) tengan un alto valor terapéutico para los pacientes a los que pretenden beneficiar.

El rigor de las indicaciones
Algunos medicamentos reciben calificaciones de valor terapéutico bajo porque los datos sobre sus efectos en los resultados clínicos son insuficientes en el momento de la aprobación regulatoria, mientras que otros reciben calificaciones bajas porque no demostraron superar las terapias existentes.

Los datos insuficientes al momento de la aprobación regulatoria indican la importancia de los estudios posteriores a la aprobación. En este sentido, la Ley de Reforma Amplia de Alimentos y Medicamentos (The Food and Drug Omnibus Reform Act) de 2022 otorgó a la FDA mayor autoridad para exigir estudios de confirmación antes de la aprobación acelerada, el establecimiento de objetivos de inscripción y la notificación semestral del progreso del estudio.

El artículo destaca que parte de los medicamentos de la cohorte estudiada tenían una o dos indicaciones complementarias. Por ejemplo, el ticagrelor fue aprobado por primera vez por la FDA y la EMA para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo y luego también fue aprobado para reducir el riesgo de infarto de miocardio o evento cerebrovascular. Sin embargo, algunos medicamentos tienen muchas más indicaciones complementarias, especialmente los orientados al tratamiento de cáncer. En el caso del pembrolizumab, el producto fue aprobado por la FDA y EMA para más de 30 y 15 indicaciones complementarias, respectivamente. El nivolumab obtuvo aprobaciones para más de 20 indicaciones complementarias por la FDA y más de 10 por la EMA.
El número de indicaciones complementarias aprobadas aumentó en los últimos años. Es probable que esta tendencia continúe con el crecimiento de las inmunoterapias y las terapias génicas, útiles para abordar múltiples afecciones.

Los autores citan trabajos que sugieren la aceptación de datos con menos rigor para respaldar las aprobaciones de la FDA a largo plazo, en especial para indicaciones complementarias.
Un estudio reciente encontró que, en comparación con las aprobaciones regulatorias de indicaciones complementarias, las primeras indicaciones tenían más probabilidades de basarse en al menos dos ensayos fundamentales. Esta anomalía se buscaría subsanar con iniciativas regulatorias como las propuestas por el programa piloto STAR.
El objetivo es permitir que los pacientes accedan antes a medicamentos que abordan una necesidad médica no satisfecha y para los cuales la evidencia clínica sugiere que la indicación complementaria puede mostrar una mejora sustancial en un criterio de valoración clínicamente relevante con respecto a las terapias disponibles. Pese a esto, los datos del estudio advierten una desconexión entre estos criterios y el fármaco que en realidad exhibe un valor terapéutico agregado.

El valor terapéutico y la rentabilidad de las indicaciones complementarias podrían tenerse en cuenta de forma más sistemática en los debates sobre los modelos para garantizar precios justos e incentivos razonables para la inversión en innovación. Para lograrlo, el trabajo da cuenta de artículos que sugieren la fijación de precios ponderados en base a las indicaciones de los fármacos. Esta modalidad se ha implementado en Alemania, Inglaterra, Suiza y Francia, países que introdujeron precios basados ??en indicaciones.
Es decir, el precio ponderado de un medicamento surge de la combinación del valor de las diferentes indicaciones; la fijación de precios basada en la indicación es un método que evalúa al valor terapéutico que ofrece cada indicación.
La regla suiza estipula que el primer precio de un medicamento es el más alto posible, límite máximo de las indicaciones complementarias posteriores que deben ser iguales o inferiores. Un estudio mostró que en países como Canadá y Australia, el uso de acuerdos de ingreso controlado aumentó con la cantidad de indicaciones complementarias alcanzadas por un medicamento en su ingreso al mercado.

Cuando las indicaciones iniciales o complementarias no ofrezcan un valor terapéutico agregado sobre otros tratamientos disponibles, esa información debe comunicarse claramente a los pacientes y médicos y reflejarse en el precio de los medicamentos.