Afirman que el éxito de la plitidepsina en la bolsa española no alcanzó aún su correlato en pacientes Covid-19
The Conversation, Madrid, España 24 Octubre, 2020

La plitidepsina ha demostrado su eficacia en bolsa: le falta hacerlo en pacientes de covid-19.

Por Francisco López-Muñoz¹ y Jose Antonio Guerra Guirao², 
1- Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela.
2- Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.

Con la intención de facilitar la pronta vinculación del lector con los temas que se mencionan en el título, SIIC alteró el orden de algunos párrafos del artículo sin modificar sus frases, intenciones o relaciones con el texto general elaborado por los autores.
Estos los únicos cambios introducidos en esta reproducción textual y completa del informe publicado por The Conversation. 

Dirección editorial
SIIC 

Tras la comunicación de los avances clínicos con esta molécula, y a falta de la publicación científica de todos los datos acumulados, la cotización de las acciones bursátiles de PharmaMar, recientemente incorporada al Ibex-35*, han crecido más de un 230 % en el transcurso de este año.
Esperemos que estos éxitos comerciales se correlacionen también con éxitos en el desarrollo clínico de esta molécula en el abordaje terapéutico de la pandemia.

Como sucede con todos los medicamentos que se están evaluando en el tratamiento de la covid-19, y máxime después de las recientes informaciones facilitadas por la OMS, hay que ser especialmente cautos con los datos que se comunican y publicitan. En este sentido, hay que esperar la publicación de los datos de eficacia del estudio en fase II y, sobre todo, a la puesta en marcha el ensayo clínico en fase III.

La semana pasada la Organización Mundial de la Salud (OMS) adelantó los datos preliminares del ensayo Solidarity, en el que se analizaba la eficacia de los principales fármacos empleados contra la covid-19, como el remdesivir o la hidroxicloroquina. Según sus resultados, ninguno de ellos reduce la mortalidad, ni modifica el tiempo de estancia hospitalaria. Esto obliga a la búsqueda de nuevos tratamientos.

La plitidepsina es un fármaco antitumoral autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo de cáncer hematológico que afecta a las células plasmáticas. Su paso al arsenal terapéutico experimental frente a la covid-19 se produjo tras demostrar actividad antiviral en una línea celular de hepatoma humano infectada con el virus HCoV-229E-GFP, un virus muy similar al SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia.
Este medicamento, comercializado por la compañía biotecnológica española PharmaMar con el nombre de Aplidin, ha sido aprobado únicamente en Australia (diciembre de 2018), y siempre en combinación con dexametasona, para el tratamiento de las recaídas de pacientes con mieloma múltiple y en casos de fracaso de, al menos, tres regímenes de tratamiento previos. También se encuentra en fase de aprobación en Taiwán, Nueva Zelanda y Corea del Sur.
Sin embargo, no está autorizado en Europa por motivos de eficacia y seguridad.

¿Qué es la plitidepsina?
La plitidepsina es un principio activo anticancerígeno de origen marino (concretamente obtenido de la ascidia o Aplidium albicans) que provoca la destrucción de las células tumorales a través de la apoptosis, que es el proceso de muerte celular programada utilizado por el organismo para deshacerse de las células que han sido dañadas de forma irreversible.

¿Cómo funciona la plitidepsina?
Los datos de actividad antiviral de la plitidepsina frente al virus SARS-CoV-2 proceden de estudios con modelos celulares in vitro realizados en un laboratorio de investigación surcoreano, Boryung Pharmaceutical, con el que PharmaMar firmó un acuerdo de comercialización.

En uno de ellos, un modelo de célula “Vero” (célula de riñón de mono), la plitidepsina mostró una actividad antiviral entre 2 400 y 2 800 veces mayor que el remdesivir. Del mismo modo, también mostró una actividad antiviral 80 veces mayor que el remdesivir en el modelo de célula “Calu-3” (célula de pulmón humano).

Todos estos datos han sido aportados en diferentes notas de prensa, pero aún no fueron publicados en ninguna revista científica de referencia. Además, hay que tener en cuenta que muchos compuestos tienen actividad antiviral in vitro, pero luego no se demuestran eficaces en condiciones reales. 

La diana biológica sobre la que actúa la plitidepsina, según se explica en los informes emitidos por PharmaMar, es la proteína eEF1A2. La unión de la plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad prooncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas (que son tóxicas para el tumor) al proteosoma, un complejo proteico encargado de la destrucción de proteínas no necesarias o dañadas. Esta unión también impide la activación del agresoma por parte de la proteína eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Todo ello provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis.

En este sentido, hay que resaltar que esta proteína eFF1A2 se ha encontrado en el virus SARS-CoV-2, lo que explicaría la elevada actividad antiviral hallada.

¿Qué evidencia clínica existe de su eficacia en pacientes con covid-19?
El pasado mes de abril, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó un ensayo clínico en fase I (estudios diseñados, fundamentalmente, para la búsqueda de dosis adecuadas y para evaluar los primeros datos de eficacia), denominado APLICOV-PC, para analizar el perfil de seguridad y de eficacia preliminar de la plitidepsina en pacientes con covid-19 que precisaran ingreso hospitalario.

Este estudio tenía como objetivo evaluar el perfil de seguridad y toxicidad, así como la eficacia preliminar del agente antitumoral, para cada dosis administrada (1,5 mg, 2,0 mg y 2,5 mg), de acuerdo con el esquema de tratamiento propuesto en pacientes con covid-19 que requieren ingreso hospitalario. Su objetivo principal era seleccionar las dosis más adecuadas de plitidepsina para un futuro estudio de eficacia de fase III.

Los resultados de este estudio, que han sido recientemente comunicados, aunque aún no publicados, indican, en palabras de los responsables de la compañía, que existe una “notable reducción de la carga viral en los pacientes entre los días 4 y 7 posteriores al inicio del tratamiento, de forma que la reducción media de la carga viral a día 7 fue del 50 %, y del 70 % a día 15”.

Asimismo, la nota informativa indicaba que el 80,7 % de los pacientes habrían sido dados de alta médica el día 15 de hospitalización o antes, y un 38,2 %, antes del día 8, recordando que, según los protocolos establecidos, los pacientes deben estar un mínimo de 7 días ingresados.

Hay que tener en cuenta que estos datos proceden de una muestra muy reducida, de únicamente 27 pacientes. Además, al no existir un grupo control, es imposible saber si esta supuesta mejora es debida al medicamento o a la mejora natural de los voluntarios. 
Adicionalmente, también han informado de un cierto paralelismo entre la disminución de la carga viral detectada y la mejoría clínica y la resolución de neumonía de los pacientes, así como una disminución de algunos parámetros de inflamación, como la proteína C-reactiva.

En relación al perfil de seguridad, no existen datos en pacientes covid-19, y solo hay disponibles datos publicados sobre su uso en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona (otro de los fármacos habitualmente empleados contra el coronavirus).

En este sentido, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyó que “el uso de plitidepsina en combinación con dexametasona está asociado con una toxicidad elevada, en particular considerando la alta proporción de pacientes que experimentan eventos adversos graves y potencialmente mortales relacionados con el tratamiento”.

En conclusión, como sucede con todos los medicamentos que se están evaluando en el tratamiento de la covid-19, y máxime después de las recientes informaciones facilitadas por la OMS, hay que ser especialmente cautos con los datos que se comunican y publicitan. En este sentido, hay que esperar la publicación de los datos de eficacia del estudio en fase II y, sobre todo, a la puesta en marcha el ensayo clínico en fase III.

Por otro lado, aunque las dosis estudiadas son inferiores a las empleadas en su uso como antitumoral, y en los 27 pacientes estudiados solo se han reportado algunos casos de náuseas y vómitos, hay que considerar que su perfil de seguridad a las dosis autorizadas en la actualidad como antitumoral no es óptimo. Se han reportado tasas superiores al 20 % de anemia, trombocitopenia, neutropenia y aumento de los niveles de creatinfosfo-kinasa, además de otros menos frecuentes, como cansancio, mialgias, náuseas, vómitos y diarrea.

* Índice bursátil de referencia de la bolsa española que analiza el comportamiento conjunto de las 35 empresas más negociadas (aquellas que despiertan un mayor y más frecuente interés comprador y vendedor entre los accionistas)