Autor del informe
Gabriela Pérez 
SERAMER SAS, San Miguel de Tucumán, Argentina

El cannabis continúa siendo la sustancia ilegal más consumida, tanto en España como en el conjunto de los países de la Unión Europea. Se estima que más de 22 millones de adultos europeos han consumido cannabis en el último año, el 1% de los adultos europeos prácticamente a diario y, en el caso de España, ese porcentaje es de más del doble (2.1%). La edad de inicio del consumo de esta droga comienza antes de los 15 años. Entre los estudiantes, el 22.2% admite haber consumido cannabis en los últimos 12 meses, y un 14.9% en los últimos 30 días. En cuanto a la población de entre 15 y 64 años, se estima que 237.000 personas empezaron a consumir cannabis en el último

año; el mayor inicio de consumo tiene lugar entre los hombres menores de 25 años. En 2020, aproximadamente 591.798 personas de 15 a 64 años tenían un consumo problemático de cannabis (= 4 puntos en la escala CAST), lo que se corresponde con el 1.9% de toda la población de 15 a 64 años; el porcentaje es mayor entre los hombres (3%) que entre las mujeres (0.9%), así como entre los menores de 34 años (3.4%) que entre los mayores de esta edad (1.2%). Analizando la prevalencia de consumo de cannabis en el último año en función del sexo y de la edad, es más común entre los hombres que entre las mujeres (14.6% y 6.3%, respectivamente), situación que se repite en todos los tramos de edad.En cuanto a la forma en la que se consumió el cannabis el último mes, la mitad fumaron principalmente marihuana (sobre todo mujeres y en el grupo más joven de edad), un 33.5% consumió tanto marihuana como hachís (sobre todo los hombres y los consumidores de 17 años) y el 16.7% consumió principalmente hachís (especialmente las mujeres). Por otra parte, conviene resaltar que cerca de 9 de cada 10 estudiantes (87.7%), cuando fuman cannabis, lo suelen mezclar con tabaco. Por lo tanto la mezcla de tabaco y cannabis, contribuye a crear una fuerte asociación entre el consumo de ambas sustancias.
Es importante destacar que el daño causado es inversamente proporcional a la edad de inicio, de manera que es cuatro veces mayor si se inicia a los 15 años (actual edad promedio de inicio en el consumo en España) que si se hace a los 26 años; se estima que hasta el 8% de la incidencia de esquizofrenia en la población adulta fumadora podría estar relacionada con el consumo de cannabis en jóvenes. Incluso, se ha demostrado que el consumo de cannabis de manera únicamente puntual puede producir cambios estructurales y cognitivos en el cerebro de los adolescentes. También se asocia con aumento del riesgo de padecer trastornos del comportamiento y psicosis, riesgo que aumenta a medida que mayor es la frecuencia de consumo y mayor la potencia del cannabis utilizado. Sin lugar a duda, la evidencia científica sobre los riesgos y las consecuencias orgánicas, psíquicas y sociales asociadas con su consumo es cada vez más robusta.
En 2019 se recogió una muestra de 5352 episodios de urgencia; en casi la mitad de estos, el cannabis estaba relacionado con el motivo de la urgencia. Esto implica que esta droga, junto con la cocaína, son las sustancias que más urgencias generan (50.6% y 50.7%, respectivamente). Por otro lado, en 2020 el cannabis estuvo presente en el 22.4% de las muertes por reacción aguda a drogas, notificándose 195 defunciones en las que el cannabis estaba presente, en 3 casos como sustancia única y, con independencia de la detección de otras sustancias, con alcohol en el 25.8% de estos casos, con cocaína en el 55.9%, con hipnosedantes en el 62.7% y con opioides en el 66.5%.Por lo que se refiere a la concentración media de tetrahidrocannabinol (THC) en la resina decomisada en España, ha pasado del 12.4% en 2002, a un máximo histórico en 2020, con un 28.9%. En el caso de la marihuana decomisada, este aumento fue todavía mayor, ya que pasó del 4.5% en 2002 a casi el triple (12%) en 2020.Cabe destacar que el vínculo establecido entre la frecuencia de consumo, la potencia del THC y el inicio de los episodios psicóticos está bien documentada científicamente. Estos estudios muestran que las personas que habían comenzado a consumir cannabis a los 15 años o menos, tenían una aparición más temprana de psicosis en comparación con aquellas que habían comenzado el consumo después de los 15 años, y que el uso de cannabis de alta potencia también estaba relacionado con un inicio más temprano. Los usuarios diarios de cannabis de alta potencia tienen el inicio de síntomas de esquizofrenia un promedio de 6 años más temprano que el de los usuarios que no consumen cannabis. No obstante, hay pruebas considerables de que una predisposición genética a la esquizofrenia se asocia con mayor uso de cannabis, lo que sugiere que parte de la correlación entre la esquizofrenia y el cannabis se debe a la etiología genética compartida. Asimismo, investigaciones recientes indican que el consumo puntual de cannabis con un alto contenido en THC perjudica la capacidad cognitiva, en particular la memoria y el procesamiento emocional, situación que se agrava en la actualidad debido a la existencia de una relación directa entre el aumento de la potencia (THC) y el descenso de la concentración de cannabidiol (CBD); en consecuencia, el contenido menor de CBD hace que disminuya el efecto protector que genera este principio activo, en contraposición con los perjuicios inducidos por el THC en el procesamiento emocional y la memoria.
Las falacias y fakenews sobre el consumo “recreativo” y “medicinal” del cannabis
Crear este estado de opinión favorable hacia su consumo en una parte de la ciudadanía fue utilizado como estrategias muy cuestionables, pero efectivas, como: comparaciones con países y legislaciones diferentes, opiniones de los propios consumidores y, sobre todo, referenciando estudios más que discutibles por su escasa validez científica y con sesgos evidentes. La tendencia actual, en aquellos que defienden el uso del “cannabis terapéutico”, es huir de disertar sobre los efectos del THC y abogan principalmente por los efectos del CBD, del cannabinol (CBN) y del cannabigerol (CBG) como todas las drogas, el cannabis también genera efectos secundarios o tóxicos, los cuales dependerán de la dosis, la vía de administración, el cuadro clínico, la personalidad, la genética y las concentraciones de los distintos cannabinoides.
Por lo tanto, a continuación, presentaremos un resumen de las revisiones Cochrane para tratar de delimitar la evidencia científica sobre el “cannabis terapéutico”, proveniente de la investigación propiamente dicha. Estas revisiones incluyeron distintas enfermedades; resaltaremos las conclusiones de estas, fundamentadas en búsquedas en las principales bases de datos y estudios científicos, siempre valorando los trabajos robustos, con un número de participantes representativo, así como de diseño controlado y aleatorizado. La premisa básica fue comprobar si el consumo de cannabis, cannabinoides, o ambos, tiene base científica para aliviar el dolor y otros síntomas somáticos o psicológicos. Estas son las principales conclusiones: a) Cannabinoides para la fibromialgia (FM): No se hallaron pruebas convincentes, no sesgadas y de alta calidad que indicaran que la nabilona es útil para el tratamiento de los pacientes con FM. La tolerabilidad de la nabilona fue baja en los pacientes con esta enfermedad.
b) Cannabinoides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC): Los efectos del cannabis y del aceite de cannabis en la EC no están claros. Por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones firmes con respecto a la eficacia y la seguridad del cannabis ni del aceite de cannabis en pacientes adultos con EC activa. c) Cannabinoides para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU): Los efectos del cannabis y del cannabidiol sobre la CU no están claros, por lo que no se pueden establecer conclusiones firmes con respecto a la eficacia o a la seguridad del cannabis o el cannabidiol en los adultos con CU activa. No hay evidencia del uso del cannabis o cannabinoides para el mantenimiento de la remisión en la CU. d) Fármacos con cannabinoides para el dolor neuropático crónico (DNC) en pacientes adultos: No existe seguridad acerca de si la hierba de cannabis reduce la media de la intensidad del dolor (evidencia de muy baja calidad). La hierba de cannabis y el placebo no difirieron en cuanto a la tolerabilidad (evidencia de muy baja calidad). Los autores concluyeron que los posibles efectos beneficiosos de los fármacos con cannabis (hierba de cannabis, THC obtenido de la planta o sintético, aerosol para la mucosa oral de THC/CBD) sobre el DNC podrían importar más que sus posibles efectos perjudiciales. La calidad de la evidencia para los resultados del alivio del dolor refleja la exclusión de los estudios de los participantes con antecedentes de consumo de sustancias y otras comorbilidades significativas, junto con los tamaños pequeños de la muestra. Todos los fármacos con cannabinoides agrupados fueron mejores que placebo para reducir la intensidad del dolor, los problemas del sueño y los trastornos psicológicos (evidencia de calidad muy baja a moderada).
e) Usos médicos de derivados del cannabis para la reducción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con VIH/sida: Se ha afirmado que fumar o ingerir cannabis, ya sea en su forma natural o artificial (fármaco elaborado de forma farmacéutica como dronabinol), mejora el apetito en los pacientes con sida, provoca aumento de peso y mejora el estado de ánimo y, por lo tanto, mejora la calidad de vida. A pesar de que el dronabinol fue registrado por algunas autoridades reguladoras de medicamentos para el tratamiento de la anorexia asociada con el sida, y algunas jurisdicciones permiten el uso "médico" de la marihuana por parte de los pacientes con infección por VIH/sida, existe una falta de pruebas acerca de la eficacia y la seguridad del cannabis y los canabinoides en este contexto. Aún deben presentarse datos a largo plazo que muestren un efecto sostenido sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el sida y la seguridad en los pacientes que reciben un tratamiento antirretroviral efectivo. Una revisión sistemática y metanálisis de 2019 utilizó búsquedas en Medline, Embase, PsycINFO, el Registro Cochrane Central de Ensayos Clínicos Controlados y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, de trabajos publicados entre el 1 de enero de 1980 y el 30 de abril de 2018, en el que se incluyeron algunos de los estudios mencionados más arriba; entre las conclusiones más importantes destacan que: “se ha sugerido que los cannabinoides medicinales, incluidos el cannabis medicinal y los cannabinoides farmacéuticos y sus derivados sintéticos, como el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), tienen un papel terapéutico en ciertos trastornos mentales. Analizamos la evidencia disponible para determinar la efectividad y seguridad de todos los tipos de cannabinoides medicinales en el tratamiento de los síntomas de varios trastornos mentales. Hay escasas pruebas que sugieren que los cannabinoides mejoran los trastornos y síntomas depresivos, los trastornos de ansiedad, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el síndrome de Tourette, el trastorno por estrés postraumático o la psicosis. Hay muy baja evidencia de calidad de que el THC farmacéutico (con o sin CBD) conduce a una pequeña mejora en los síntomas de ansiedad entre las personas con otras condiciones médicas. Hemos realizado una revisión de los últimos artículos sobre la utilización terapéutica del cannabis, algunos en el campo de la neuropsicofarmacología, las enfermedades del sistema nervioso central, el dolor, la obesidad y el cáncer, y encontramos que algunos estudios, de momento, solo se basan en modelos con animales; otros no tienen evidencia suficiente, por lo que los autores aconsejan realizar más investigaciones. Al mismo tiempo, existe actualmente evidencia farmacológica y clínica basada en medicamentos elaborados por la industria farmacéutica para el tratamiento de distintas enfermedades, pero siempre con prescripción médica. Entre ellos se destaca nabiximol, que contiene THC y CBD en la misma proporción y se utiliza para los síntomas de la esclerosis múltiple, como espasticidad, rigidez y dolor; el dronabinol, utilizado en la pérdida de apetito en el VIH, las náuseas y el dolor; la nabilona, basada en delta-9-THC y usada principalmente en las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia, y cannabidiol, empleado en las epilepsias infrecuentes.
En conclusión, el consumo de drogas está muy arraigado en la “cultura” occidental y su consumo se relaciona con tradiciones, celebraciones o diversión en espacios de ocio y recreativos. Sin embargo, estos consumos no están exentos de riesgos, los cuales dependen de la cantidad, la frecuencia y el patrón de consumo, así como de las características de la persona consumidora como la edad, el sexo, los factores genéticos, la personalidad y algunas condiciones de salud. Mientras la evidencia científica acumula pruebas de la toxicidad del cannabis, sigue existiendo una creciente oferta y demanda de esta sustancia, debido principalmente al rebranding realizado por la industria, al aumento de la cantidad de THC en las plantas y “al atractivo” de las nuevas formas o patrones de consumo. El THC, interactúan con el cerebro a través de los receptores cannabinoides CB1 y CB2, que están situados en las áreas encargadas del aprendizaje, la gestión de las recompensas y la toma de decisiones. Como la estructura del cerebro cambia rápidamente durante la adolescencia, los científicos entienden que el consumo de cannabis en ese momento influye en gran medida en la manera en que se desarrollan estos rasgos de la personalidad del usuario. Lo que refleja sus consecuencias negativas: problemas respiratorios, cáncer de pulmón, trastornos mentales en determinados tipos de consumidores, deterioro cognitivo, problemas de memoria y aprendizaje, adicción, efectos a nivel psicomotor, entre otras. Cabe recordar que, para el cannabis, la vía más común es la fumada en forma de un cigarrillo liado, mezclado o no con tabaco.
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Autor del informe
Gabriela Pérez 
Sociedad Argentina de Cardiología, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El manejo sintomático a través de medicamentos recetados comúnmente y el tratamiento farmacológico de los trastornos prevalentes en la vejez (por ejemplo los opioides para el dolor crónico, las benzodiazepinas a corto plazo para la ansiedad y los antipsicóticos para los trastornos del estado de ánimo) puede ser un desafío. El uso de opioides puede provocar estreñimiento, confusión, caídas y fracturas.¹ Las benzodiazepinas también aumentan el riesgo de caídas y fracturas debido a la sedación² o a los efectos adversos en los adultos mayores. Los antipsicóticos facilitan el desarrollo del síndrome metabólico, la discinesia, el parkinsonismo y puede contribuir a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad en personas con demencia.³ Existen intereses clínicos y de investigación de tratamientos alternativos que

podrían ser más seguros para los adultos mayores, especialmente aquellos con fragilidad, multimorbilidad o polifarmacia: la investigación sobre el uso de compuestos de cannabis entre adultos mayores está aumentando. Los cambios relacionados con la edad en el sistema cannabinoide endógeno podrían influir en los efectos de las terapias dirigidas al sistema cannabinoide.⁴ En general, el envejecimiento parece resultar en una menor disponibilidad de los sitios de unión del receptor cannabinoide 1 (CB1) dependiendo de la región del cerebro.⁵ Las condiciones de salud comúnmente investigadas con respecto al consumo de cannabis entre adultos mayores incluyen el manejo del dolor,⁶ trastorno del sueño,⁷ estimulación del apetito,⁸ y el manejo de comportamientos de demencia como la agitación.⁹ Los datos de una encuesta de 568 voluntarios mostraron que, para aquellos que comenzaron a consumir cannabis más tarde en la vida, estaba estrechamente relacionado con el propósito medicinal como el control del dolor, la mejora del sueño y para tratar los síntomas de ansiedad y depresión.¹⁰ El 70% de los adultos mayores encuestados, estuvo muy de acuerdo en que el uso de cannabis medicinal era aceptable.¹¹ Entre 2015 y 2019, los estadounidenses mayores mostraron una disminución relativa del 18,8 % en el riesgo percibido.¹²
El sistema endocannabinoide (ECS) es el sistema de neurotransmisor de señalización endógeno más extendido en el cerebro¹³ y consiste, principalmente, en los receptores de cannabinoides CB1 y CB2; ligandos endógenos anandamida (AEA) y 2- araquidonoilglicerol (2-AG); enzimas de síntesis como N-acil fosfatidiletanolamina (NAPE) y diacilglicerol lipasas (DAGL) y enzimas de degradación o recaptación como amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y monoacilglicerol lipasa (MAGL).¹⁴ Debido a que el ECS está ampliamente presente en el sistema nervioso central, juega un papel esencial en la neurobiología de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Varios enfoques, ya sean ensayos in vitro, modelos animales y estudios clínicos, sugieren que la modulación de ECS puede reducir las proteínas involucradas en la fisiopatología de la EA, como tau y beta-amiloide¹⁵ y la alfa-sinucleína, que forman cuerpos de Lewy en la EP, con aumento de la reactividad de la microglía y los astrocitos, así como la proinflamacion,¹⁶ los marcadores TNF-a, IL-17, IFN-?, iNOS, IL-1ß y NF-?B, que son factores implicados en estas enfermedades, donde la modulación de ECS puede ser un objetivo farmacológico y molecular crítico. Por otra parte, la modulación endocannabinoide puede prevenir el daño mitocondrial, facilitar la homeostasis y disminuir la excitotoxicidad, así como las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que culmina en la restauración de la memoria y la función cognitiva, prevalentes en las enfermedades mencionadas anteriormente.¹⁷ Además, este sistema y su compleja maquinaria también han participado en eventos de plasticidad sináptica y neurogénesis.¹⁸
Tanto el cannabidiol (CBD) como el tetrahidrocannabinol (THC) tienen objetivos potenciales para efectos terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas, ya que pueden modular ECS. El CBD actúa como agonista de los receptores TRPV1, PPAR? y mAChR y como antagonista del receptor GPR55.¹⁹ Se sugiere que este compuesto actúe como un modulador alostérico negativo de los receptores CB1 y CB2. ²⁰ Finalmente, el CBD inhibe la enzima FAAH, con el consiguiente aumento de los niveles de AEA. Los experimentos preclínicos muestran que la activación de CB2 induce un efecto neuroprotector en modelos animales de demencia vascular, más específicamente, el agonismo CB2 reduce el deterioro de la memoria y tamaño del infarto durante la hipoperfusión cerebral y la demencia vascular.²¹ A nivel preclínico, el CBD induce actividad antiamiloidogénica²², antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio^23,24, y efectos neuroprotectores.²⁵
Estos resultados sugieren que la modulación del sistema endocannabinoide por parte del CBD podría ser una herramienta viable para tratar o incluso prevenir el curso de la EA. En otro enfoque in vivo realizado en cortes de hipocampo de ratón, el CBD mejoró la transmisión sináptica y la potenciación a largo plazo. En los estudios que utilizaron la asociación de CBD y ?9-THC se observó una mejora significativa en la memoria de los ratones transgénicos AßPP/PS1, con mayor eficacia en la asociación CBD y ?9-THC que cuando se administra solo. Los modelos animales de EP, emplean generalmente el uso de neurotoxinas como la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), que promueven la pérdida neuronal dopaminérgica en la sustancia negra, similar a lo que ocurre en los pacientes con la enfermedad. Además, estos fármacos promueven un aumento de los marcadores proinflamatorios, estrés oxidativo y excitotoxicidad. En un modelo de EP tratados con 9-THC en monos, se observó la restauración de las actividades locomotoras casi al nivel previo a la enfermedad.²⁵ La suposición es que este efecto positivo se debe a la expresión elevada de los receptores CB1 en los modelos animales. Aunque pocos estudios han utilizado modelos de EP in vivo con CBD, los hallazgos son prometedores. La administración oral de CBD mejoró el comportamiento en las tareas cognitivas y la locomoción espontánea, además de aumentar los niveles de serotonina y dopamina en la sustancia negra. Simultáneamente con estos hallazgos, el CBD promovió una disminución en los marcadores inflamatorios como TNF-a, IL-1ß e IL-6.
Los cannabinoides que actúan en los sitios de receptores de cannabinoides clásicos (CB1 y CB2) y una variedad de otros sitios de receptores sensibles a cannabinoides (por ejemplo, TRPV1, peroxisome proliferator-activated receptor gamma—PPAR?, dopamina, glutamato, GABA) han demostrado un impacto terapéutico considerable al atenuar signos y síntomas como inflamación, estrés oxidativo, dolor, estrés, trastornos del movimiento (temblores, rigidez, bradicinesia, discinesia inducida por L-DOPA,²⁶) trastornos del estado de ánimo (ansiedad, depresión) e insomnio.²⁷ Los efectos adversos, como cambios en la cognición, ataxia, habilidades motoras, disforia y dependencia, suelen depender de la dosis de THC.^28,29 Pocos estudios fueron estudios controlados aleatorios doble ciego y la evidencia actual no respalda un alto nivel de recomendación para el uso de cannabis. El uso de CBD también mostró resultados prometedores, aunque con muestras pequeñas con un seguimiento corto, y casi toda la evidencia proviene del mismo grupo de investigación de Brasil. Según nuestro concepto y experiencia, los cannabinoides nunca deben considerarse como un tratamiento de primera línea, sino que podrían aplicarse a situaciones específicas vistas en la práctica clínica o como una terapia adyuvante con tratamientos de primera o segunda línea para trastornos neuropsiquiátricos de la vejez, ya que las respuestas a las preguntas relacionadas con la seguridad, la eficacia, la biodisponibilidad y la duración del uso se representan a partir de pequeños ensayos clínicos, cohortes y estudios transversales. Este es un problema importante al considerar los cannabinoides para adultos mayores. Los trastornos como la EA y la EP suponen una gran carga para los pacientes, los familiares y los cuidadores; a menudo se asocian con sintomatología resistente después de implementar las recomendaciones de tratamiento de primera o segunda línea. Por otra parte, la evidencia de los ensayos clínicos frecuentemente sobreselecciona a estos pacientes, lo que no siempre es un reflejo de los casos del mundo real que exigen tratamientos alternativos para la mejora de los síntomas o la calidad de vida del paciente y de su familia. Los cannabinoides son candidatos potenciales debido a su evidencia pre clínica positiva emergente y su perfil de seguridad favorable en comparación con los medicamentos psicotrópicos, por ejemplo. Dado que los cannabinoides no están exentos de efectos adversos y pueden producir reacciones secundarias a su prescripción, los estudios farmacológicos son fundamentales. Para mitigar el riesgo de eventos adversos siempre la recomendación de comenzar con una dosis baja y un régimen de titulación lento. Sin embargo, falta evidencia de ensayos clínicos de alto nivel, por lo que estos compuestos nunca deben usarse como terapias de primera o segunda línea. Su uso debe restringirse al tratamiento adyuvante off label después de que se implementen las recomendaciones aprobadas con evidencia de alto nivel. Se necesitan con urgencia estudios farmacológicos, especialmente dedicados a la eficacia y seguridad de los cannabinoides en personas mayores. Se requieren ensayos controlados con diseños longitudinales y muestras más grandes para examinar la eficacia a largo plazo de estos fármacos en la demencia, la EA y la EP. En general, los compuestos de cannabinoides se toleran bien y parecen ser más seguros que la mayoría de los medicamentos psicotrópicos, pero dada la vulnerabilidad de los pacientes con demencia, requieren un control adecuado por parte del médico. En un nivel de prescripción de cannabinoides para personas mayores, se debe seguir un principio geriátrico de prescripción de comenzar con dosis bajas con una titulación más lenta.
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