DESTACAN LA UTILIDAD DEL VALPROATO EN CASOS DE MANÍA Y MANÍA MIXTA

San Antonio, EE.UU. El valproato es un antiepiléptico considerado de primera línea para el tratamiento de la manía aguda en los pacientes con tratorno bipolar que resultó eficaz y bien tolerado al ser administrado durante 12 semanas y comparable al litio.

International Clinical Psychopharmacology 25(2):60-67

Autores:
Bowden CL, Mosolov S, Lin HN

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Texas Health Science Center at San Antonio (UTHSCSA)

Título original:
Efficacy of Valproate versus Lithium in Mania or Mixed Mania: A Randomized, Open 12-Week Trial

Título en castellano:
Eficacia del Valproato en Comparación con el Litio en Manía o Manía Mixta: Estudio Aleatorizado y Abierto de 12 Semanas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.58 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Salud Mental  Farmacología  Medicina Farmacéutica

Introducción y objetivos El valproato es una droga de primera línea para el tratamiento de los pacientes que cursan episodios agudos de manía. Su eficacia se verificó en numerosos estudios controlados con placebo o con comparadores activos como el litio. Resulta necesario contar con investigaciones que permitan evaluar la eficacia antimaníaca del valproato a largo plazo. Según lo informado en un estudio aleatorizado y a doble ciego de 12 semanas de duración, el valproato y la olanzapina presentan una eficacia similar para el tratamiento de los pacientes maníacos, aunque el valproato es mejor tolerado. En otro ensayo también de 12 meses no se observaron diferencias entre la administración de valproato, litio o placebo para prevenir la aparición de nuevos episodios en pacientes estabilizados que habían sufrido un episodio maníaco. No obstante, el valproato resultó significativamente superior en comparación con el placebo al evaluar los parámetros secundarios de eficacia. El presente estudio de 12 semanas de duración se llevó a cabo para evaluar la actividad antimaníaca a largo plazo del valproato en comparación con el litio en pacientes con trastorno bipolar que cursaban un episodio maníaco o mixto. El ensayo tuvo un diseño pragmático con el fin de semejar las condiciones habituales de atención y obtener resultados generalizables. La inclusión del litio como comparador se fundamentó en la recomendación como agente de primera línea para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan un episodio maníaco. El objetivo principal del estudio fue comparar la eficacia antimaníaca del valproato frente a la del litio. En segundo lugar se comparó la seguridad clínica y biológica de ambas drogas. Pacientes y métodos El estudio fue internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos. Se incluyeron pacientes de 18 a 75 años que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno bipolar tipo I incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Texto Revisado (DSM-IV-TR). Todos los participantes debían cursar un episodio maníaco o mixto y haber presentado al menos un episodio maníaco durante los últimos 3 años. Solo se incluyeron pacientes con un puntaje total mayor o igual a 18 en la Young Mania Rating Scale (YMRS). Luego de un período de lavado farmacológico de 3 días, los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir valproato o litio. Las evaluaciones de seguimiento se efectuaron los días 5, 10, 21, 56 y 84 mediante la YMRS y la Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS). También se aplicó la escala Clinical Global Impression-Bipolar Disorder (CGI-BP) y se efectuaron análisis electrocardiográficos y de laboratorio. La dosis de las drogas administradas se determinó según la respuesta y la tolerabilidad clínica. No obstante, la concentración sérica final de litio y valproato debía oscilar entre 0.8 y 1.2 mmol/l y 70 y 125 mg/ml, respectivamente. En ausencia de respuesta luego del día 21 de estudio se permitió el cambio de grupo. El parámetro principal de eficacia fue el cambio medio del puntaje de la YMRS al finalizar el estudio. En segundo lugar se consideró la proporción de sujetos que respondieron a la terapia, el cambio del puntaje de la YMRS en cada evaluación de seguimiento y el puntaje de la MADRS y de la escala CGI-BP. La respuesta al tratamiento se definió en presencia de una disminución mínima del 50% del puntaje de la YMRS. También se evaluó la relación entre la concentración sérica de las drogas y la respuesta terapéutica, los cambios del puntaje de la YMRS y los índices de remisión. Por último, la seguridad del tratamiento se evaluó según la aparición de eventos adversos y los cambios de los signos vitales, el peso corporal y los análisis de laboratorio. Resultados La población por intención de tratar incluyó 257 pacientes con una media de edad de 38.5 ± 12.6 años, en su mayoría del sexo femenino. El 69% de los participantes completó el estudio, sin diferencias entre ambos grupos respecto de los índices de interrupción. Los motivos principales del abandono fueron la falta de eficacia, la imposibilidad de seguimiento y la aparición de eventos adversos, entre otros. Un total de 6 pacientes tratados con litio y 2 que recibían divalproato fueron cambiados de grupo debido a la falta de eficacia del tratamiento. El puntaje medio inicial de la YMRS fue 24.2 ± 5.3. Las dosis medias diarias de litio y valproato fueron 969 ± 207 mg/día y 1 394 ± 394 mg/día, respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 84 y 85 días, respectivamente. Ambos grupos presentaron una disminución similar del puntaje de la YMRS. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al evaluar la disminución del puntaje de cada ítem de la YMRS y la frecuencia de respuesta a las 3 semanas y a los 3 meses de iniciado el tratamiento. En ambos grupos se observó que el período medio hasta la aparición de respuesta terapéutica fue de 21 días. El tratamiento también se asoció con una disminución del puntaje de las escalas CGI-BP y MADRS. Menos del 50% de los participantes requirieron tratamiento con ansiolíticos, en tanto que el 5% y el 2.5% de los pacientes tratados con litio o valproato, respectivamente, requirieron antidepresivos. Ambos grupos presentaron índices de remisión comparables. El 42.8% y el 41.5% de los sujetos tratados con litio o valproato, respectivamente, presentaron eventos adversos. En ambos casos el evento adverso más frecuente fueron las náuseas. En cambio, la somnolencia fue más frecuente entre los pacientes tratados con valproato, y la xerostomía, los temblores, la constipación y la diarrea lo fueron entre los que recibieron litio. La aparición de eventos adversos graves tuvo lugar en 5 sujetos tratados con litio y en 10 pacientes que recibieron valproato. En general, dichos eventos se correspondieron con una exacerbación de la manía y sólo un caso de somnolencia excesiva observado ante la administración de valproato se consideró posiblemente relacionado con el tratamiento. El empleo de valproato se asoció con un caso de trombocitopenia y dos casos de aumento de transaminasas. La administración de litio se vinculó con un mayor aumento del nivel de creatinina en comparación con valproato. Asimismo, el tratamiento con litio se asoció con un cambio mayor del nivel sérico de TSH y T4. Los pacientes tratados con valproato presentaron un aumento ponderal superior y un incremento de la glucemia menor en comparación con los sujetos que recibieron litio. Ambos grupos presentaron una disminución del nivel de colesterol total. Por último, la administración de litio se asoció con una disminución del nivel de transaminasas, en tanto que la utilización de valproato se vinculó con un aumento leve de dicho nivel. En cambio, el recuento plaquetario aumentó al administrarse litio y disminuyó al cuando se empleó valproato. Discusión De acuerdo con los resultados de esta investigación, el tratamiento con litio o valproato permite una resolución rápida de los síntomas maníacos, sin diferencias entre ambas drogas en términos de respuesta terapéutica. De hecho, la única diferencia significativa entre las drogas se correspondió con la superioridad del valproato respecto de los índices de remisión. La ausencia de un grupo placebo impidió determinar el efecto terapéutico de las drogas con precisión ya que el curso natural de los episodios maníacos puede incluir una disminución sintomática. De todas formas, los índices de respuesta observados en el presente trabajo fueron elevados y coincidieron con lo informado en otros estudios controlados con placebo. También se informó que la eficacia del valproato es equivalente al de la olanzapina en pacientes bipolares. Asimismo, se halló que los índices de remisión asociados con la administración de valproato son superiores en comparación con los obtenidos al administrar litio. Dicho hallazgo coincidió con lo observado en este estudio. La administración de valproato o litio resultó bien tolerada. De hecho, la mitad de los casos de abandono del tratamiento se debieron a la ausencia de eficacia y no a la aparición de eventos adversos. Los efectos adversos vinculados con ambos tratamientos coincidieron con el perfil de tolerabilidad observado en estudios anteriores y permiten indicar que es esperable observar cambios clínicamente significativos de la función renal o tiroidea durante un período de 12 semanas de terapia. El aumento de peso observado en ambos grupos también fue informado en estudios previos. Debe destacarse que tanto el litio como el valproato provocan menor incremento ponderal que la olanzapina y la quetiapina, drogas empleadas para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que su diseño abierto pudo haber generado la aparición de sesgos. Además, es posible que la administración paulatina del litio al inicio del tratamiento haya favorecido el perfil relativo de eficacia del valproato. No obstante, el litio se administró de acuerdo con las recomendaciones vigentes. Conclusión El valproato y el litio resultan efectivos y bien tolerados durante 12 semanas de tratamiento para los pacientes que cursan cuadros de manía aguda.