PERSPECTIVAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Dundee, Reino Unido En pacientes con diabetes tipo 1, la metformina podría reducir la enfermedad macrovascular, mientras que la terapia complementaria a la insulina con pramlintida, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y leptina podría reducir la hemoglobina glucosilada, la glucemia posprandial y el peso, aunque se requieren estudios adecuados para recomendarlo en la práctica diaria.

Diabetic Medicine 30(2):179-188

Autores:
George P, McCrimmon RJ

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Dundee

Título original:
Potential Role of Non-Insulin Adjunct Therapy in Type 1 Diabetes

Título en castellano:
Papel Potencial de la Terapia Complementaria no Insulínica en la Diabetes Tipo 1

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.87 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La terapia con insulina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DBT1) ha evolucionado desde su primera indicación en 1922, con la producción de insulina humana altamente purificada y análogos de la insulina, autoevaluación de los niveles de glucemia y programas educacionales estructurados, así como avances en los sistemas de liberación de insulina, como la bomba de esta hormona. Asimismo, el tratamiento intensivo de la presión arterial y de los lípidos ha conducido a mejoría de la función cardiovascular.
Estos avances contribuyen con una mayor expectativa de vida en los pacientes con DBT1. No obstante, la terapia subóptima con insulina puede conducir a la exposición crónica a hiperglucemia, que conlleva aumento del riesgo de enfermedad microvascular y macrovascular. De cualquier manera, la expectativa de vida de las personas que padecen DBT1 es 10 a 15 años menor en comparación con la población sin diabetes. Algunos estudios aleatorizados a largo plazo, como el Diabetes Control and Complications Trial, han demostrado que la terapia con insulina, implementada de forma intensiva mediante esquemas con múltiples inyecciones o infusión subcutánea continua, reduce los niveles de glucemia a valores cercanos a los normales, y disminuye significativamente la incidencia y la progresión de las complicaciones microvasculares de la DBT1. No obstante, fuera del contexto de los estudios clínicos, en la práctica habitual resulta muy difícil para la mayoría de los pacientes con DBT1 lograr metas de glucemia sugeridas por las organizaciones nacionales e internacionales. Esto podría reflejar la elevada frecuencia de hipoglucemia asociada con el tratamiento intensivo con insulina. La hipoglucemia grave en la DBT1 se relaciona con el hecho de que estos pacientes presentarán en su evolución defectos en la capacidad para responder a los episodios de hipoglucemia. De hecho, el desequilibrio entre las acciones hipoglucemiantes de la insulina y las acciones que conducen a la elevación de la glucemia mediadas por varios factores neurales y endocrinos conduce a una profunda alteración de la homeostasis de la glucosa.
Todos estos factores condujeron a varios investigadores a considerar estrategias alternativas en el tratamiento de la DBT1. Las investigaciones en esta área se han enfocado en examinar la potencial utilidad de la terapia complementaria a la insulina en pacientes con resultados positivos o negativos al péptido-C, con niveles respectivos de 0.06 nmol/l y 0.03 nmol/l.
La terapia complementaria en pacientes con DBT1 con resultados positivos al péptido-C se centra en la estrategia inmunomoduladora para restaurar la tolerancia de las células beta en pacientes con diagnóstico reciente de DBT1, aunque existe interés en la potencial aplicación de terapias basadas en incretinas para prevenir la apoptosis de células beta y estimular la regeneración de estas células. En cambio, la terapia complementaria en pacientes con DBT1, con resultados negativos al péptido-C, en quienes existe mínima secreción de insulina endógena, tiene como objetivo complementar el tratamiento intensivo con insulina mediante dos de las principales limitaciones fisiológicas de los esquemas de reemplazo con insulina actuales, es decir, la hiperinsulinemia sistémica y la hiperglucagonemia.
Terapia de reemplazo con insulina en la DBT1
El objetivo de la terapia de reemplazo con insulina es asegurar un aporte suficiente de esta hormona tanto para inhibir la secreción de glucagón, en particular en el estado posprandial, y para aumentar los niveles portales de insulina para restringir la producción hepática de glucosa. Esto resulta difícil con los esquemas actuales de terapia con insulina porque ésta se administra en forma no fisiológica. La cuestión principal es que la insulina exógena se administra por vía subcutánea y no en forma directa en la vena porta. Hasta el 80% de la insulina endógena se degrada en el primer paso hepático; así, en los individuos sin diabetes existe un gradiente significativo de insulina portal-periférico, con una concentración de insulina 2 a 3 veces mayor en la circulación portal que en la sistémica. Estos niveles elevados de insulina actúan directamente a nivel hepático para inhibir la producción de glucógeno y de manera indirecta mediante la inhibición de la secreción de glucagón por las células alfa de los islotes pancreáticos. En cambio, en la DBT1 se observa hiperinsulinemia sistémica que puede tener consecuencias cardiovasculares adversas y ha sido involucrada en la aparición de resistencia a la insulina.
Terapia no basada en insulina en pacientes con DBT1 con resultados positivos al péptido-C
El propósito de este tipo de intervención reside en detener el proceso inflamatorio relacionado con las respuestas autoinmunitarias en los islotes pancreáticos para prevenir la mayor destrucción de las células beta y permitir su regeneración endógena. Los autores señalan que lamentablemente ninguna estrategia examinada hasta la fecha ha inducido en forma eficaz tolerancia inmunológica permanente.
Terapia no basada en insulina en pacientes con DBT1 con resultados negativos al péptido-C
Las estrategias empleadas actualmente comprenden las intervenciones que emplean sensibilizadores a la insulina para mejorar los potenciales efectos a largo plazo de la hiperinsulinemia sistémica y las intervenciones diseñadas para inhibir la secreción de glucagón y reducir los requerimientos de insulina y mejorar las excursiones posprandiales de la glucemia. La mayoría de los estudios al respecto son de tamaño pequeño y a corto plazo.
Sensibilizadores a la insulina en la DBT1
Metformina
La metformina actúa predominantemente sobre el hígado inhibiendo la gluconeogénesis y la secreción hepática de glucosa, con efectos adicionales sobre su captación periférica. El sustento de su indicación en la DBT1 comprende el efecto de reserva de insulina y mejoría del perfil de glucosa posprandial.
Un metanálisis sobre metformina en DBT1 mostró un efecto significativo de reserva de insulina, pero no se observaron beneficios en términos de la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Existen pocas pruebas concretas de que la metformina tenga efecto significativo sobre importantes criterios clínicos de valoración como la HbA_1c o resultados microvasculares o macrovasculares.

Pioglitazona
Si bien en un estudio la pioglitazona mostró mejoría significativa del nivel de HbA_1c, existen informes de que podría acelerar la reducción de los niveles de péptido-C.
Tratamiento de la hiperglucagonemia en la DBT1
Análogos de amilina
La amilina es un péptido cosecretado con la insulina por las células beta en una relación 1:100. La amilina reduce el vaciado gástrico y la ingesta alimentaria e inhibe la secreción de glucagón y la producción hepática de glucosa. La pramlintida es un agonista del receptor de amilina que ha sido aprobada para el tratamiento de la DBT1 como terapia complementaria a la insulina prandial en pacientes con control inadecuado, para mejorar la hiperglucemia posprandial y reducir el aumento de peso. Se ha demostrado la reducción de los niveles de HbA_1c y la reducción ponderal.
Agonistas del péptido 1 similar al glucagón
El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una incretina secretada por las células-L intestinales en respuesta a la presencia de nutrientes que actúa en forma dependiente de glucosa para incrementar la secreción de insulina e inhibir la secreción de glucagón; además, demora el vaciado gástrico e induce saciedad.
La vía de señalización del receptor del GLP-1 aumenta la proliferación de las células beta y reduce la apoptosis, con mayor masa de las células beta. No obstante, los estudios de intervención no demostraron efectos beneficiosos sobre los niveles del péptido-C.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
La dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) convierte el GLP-1 a su forma inactiva, por lo que los inhibidores de la DPP-4 incrementan las acciones del GLP-1 de manera endógena. Algunos estudios con sitagliptina en pacientes con DBT1 mostraron la reducción de la dosis de insulina y la mejoría del control glucémico.
Terapias complementarias futuras no basadas en la insulina en la DBT1
Las pruebas recientes de que la adipoquina leptina puede, mediante acción a nivel central, inhibir la secreción de glucagón y revertir varias de las alteraciones metabólicas del estado deficitario de insulina ha estimulado mayores investigaciones en el área.
Algunos estudios recientes en modelos animales han estimulado el interés por el potencial papel terapéutico de la gastrina en la DBT1. En estudios en animales, la combinación de un inhibidor de la DPP-4 y el lansoprazol (que aumenta la gastrina endógena) se asoció con la protección de las células beta de la destrucción autoinmunitaria y la inducción de la regeneración de las células beta.
Conclusión y recomendaciones
Los autores comentan que, a pesar de las modificaciones considerables en el manejo clínico de la DBT1 que se produjeron en los últimos 90 años, aún es limitada la capacidad para alcanzar en forma segura una homeostasis de la glucosa cercana a lo normal. Contribuyen con este problema la pérdida de la secreción de insulina por las células beta, la secreción disfuncional de glucagón por las células alfa, así como las limitaciones en la terapia con insulina y los sistemas para la liberación de insulina. Actualmente, la única opción alternativa existente para el tratamiento de la DBT1 es la terapia no basada en insulina. Los datos actuales son limitados y aún no se han definido adecuadamente beneficios claros. En pacientes que aún presentan secreción del péptido-C, las terapias inmunomoduladoras podrían resultar útiles para preservar la función residual de las células beta, así como las terapias basadas en GLP-1 o gastrina. En los individuos con resultados negativos al péptido-C, la metformina parece promisoria como agente cardioprotector, aunque esto aún no ha sido probado en estudios clínicos a largo plazo, mientras que la utilidad de otros agentes sensibilizadores a la insulina aún no ha sido evaluada clínicamente en forma suficiente. Las terapias basadas en pramlintida y GLP-1 resultan promisorias en su capacidad para reducir las excursiones posprandiales de glucosa, mejorar el nivel de HbA_1c y reducir el peso. Además, las terapias basadas en GLP-1 podrían asociarse con menor riesgo de hipoglucemia. En forma similar, las terapias basadas en leptina podrían mejorar el control glucémico general, aunque podrían asociarse con hipoglucemia. No obstante, antes de que estas terapias puedan introducirse en la práctica clínica, se requieren estudios aleatorizados y controlados con placebo, bien diseñados, para demostrar en forma clara su eficacia en pacientes con DBT1.