EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA MONOTERAPIA CON GLIMEPIRIDA

Beijing, China La glimepirida, utilizada como único agente hipoglucemiante, es eficaz y segura para reducir los valores de glucemia en ayunas, de glucemia posprandial y los niveles de hemoglobina glucosilada. El aumento de la dosis a 4 mg diarios es seguro y permite el control metabólico en los pacientes que no responden favorablemente a dosis más bajas.

Current Medical Research and Opinion 29(3):169-174

Autores:
Guo XH, LV XF, Gao Y

Institución/es participante/s en la investigación:
Peking University First Hospital

Título original:
Efficacy and Safety of Glimepiride as Initial Treatment in Chinese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad de la Glimepirida como Tratamiento Inicial en Pacientes Chinos con Diabetes Mellitus Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.77 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Farmacología  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La prevalencia de diabetes tipo 2 es cada vez más alta en China y otros países. Un amplio estudio epidemiológico reciente realizado en China reveló una prevalencia total de diabetes y de prediabetes de 9.7% y de 15.5%, respectivamente. Según las recomendaciones de la American Diabetes Association, el primer paso luego de que se establece el diagnóstico de diabetes consiste en las modificaciones del estilo de vida. Sin embargo, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró que este abordaje es insuficiente en la mayoría de los pacientes, en quienes es necesaria la utilización de agentes hipoglucemiantes, en forma aislada o en combinación y, ocasionalmente, también de insulina. La glimepirida es una sulfonilurea de tercera generación, ampliamente utilizada en los enfermos con diabetes de reciente diagnóstico; el fármaco mejora la secreción de insulina y la sensibilidad a la hormona. Según los resultados de un estudio previo, la glimepirida sería una alternativa farmacológica particularmente útil para el tratamiento de los enfermos asiáticos con diabetes, quienes suelen presentar función anormal de las células beta y menor resistencia a la insulina. De hecho, las recomendaciones chinas establecen que la glimepirida debe considerarse la opción terapéutica de primera línea, en los sujetos con diabetes y peso normal. En un trabajo, la monoterapia con glimepirida fue segura y eficaz y, en otros dos estudios, agregada a la insulina se asoció con control sostenido de la glucemia, con menor demanda de insulina y con riesgo más bajo de hipoglucemia. Sin embargo, los autores destacan que hasta la fecha no se dispone de estudios a gran escala destinados a conocer la eficacia y la seguridad de la glimepirida como monoterapia inicial.
En la práctica, la dosis inicial de glimepirida es de 1 a 2 mg/día; cuando no se logra el control metabólico deseado se suelen agregar otros agentes hipoglucemiantes. El objetivo del presente trabajo fue analizar la eficacia y la seguridad de la glimepirida como primera opción farmacológica, así como determinar la eficacia del aumento de la dosis en enfermos de origen chino que no logran el control esperado con las dosis iniciales.
Pacientes y métodos
La investigación de 16 semanas de duración, de diseño abierto, se llevó a cabo en 18 hospitales de 11 provincias de China entre 2009 y 2010. Los participantes fueron asignados al tratamiento con 1 mg diario de glimepirida; fueron controlados en 6 ocasiones, en las cuales se realizaron controles de la glucemia en ayunas (GA). Los valores deseados de GA fueron de 3.9 a 7.0 mmol/l. Los enfermos que presentaron control adecuado continuaron con la misma dosis, en tanto que en los pacientes con GA de más de 7 mmol/l, la dosis se duplicó progresivamente hasta los 4 mg diarios. En los pacientes tratados con 4 mg/día durante 4 semanas y con GA superior a 11.1 mmol/l se agregó metformina en dosis de 500 a 2 000 mg diarios, según el criterio del profesional.
Los pacientes incluidos en el estudio presentaban diabetes de reciente diagnóstico o diabetes no controlada con dieta y ejercicio; también se incluyeron los sujetos que habían utilizado terapia farmacológica, en forma irregular, durante menos de 6 meses. Los enfermos, de 18 a 75 años, debían presentar, antes de la asignación al tratamiento, niveles de GA de 8.0 a 13.5 mmol/l en dos ocasiones y un índice de masa corporal (IMC) de 40 kg/m² o menos.
El criterio principal de valoración de la eficacia fue la modificación en la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c); los cambios en la GA, en la glucemia a las 2 horas de la ingesta (glucemia posprandial [GPP2]), en los valores del modelo HOMA (de sensibilidad [HOMA-ß] y resistencia a la insulina [HOMA-RI]) y en el peso y la circunferencia de cintura fueron algunos de los parámetros secundarios de análisis. También se consideró el porcentaje de enfermos que logró niveles de HbA_1c < 7%. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos en general y la incidencia de hipoglucemia, en particular. Los episodios de hipoglucemia se establecieron en presencia de síntomas característicos, en ocasiones con confirmación bioquímica (GA = 3.9 mmol/l). La hipoglucemia grave (= 2.8 mmol/l) fue la que se asoció con trastornos de la conciencia y la que motivó el tratamiento con carbohidratos o con glucosa o glucagón por vía intravenosa. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y de Wilcoxon y con análisis de varianza, según el caso. En este último caso, se tuvieron en cuenta la HbA_1c basal (< 7.5%, 7.5% a 9% y 9% o mayor) y el IMC basal (< 24, 24 a 28 y 28 o más kg/m²).
Resultados
Se dispuso de la información completa para 363 enfermos (93% de la población reclutada); el 60% era de sexo masculino, en tanto que la edad promedio fue de 53.1 años. La diabetes llevaba una duración de 22.5 ± 38.8 meses; el IMC promedio fue de 25.5 kg/m². Treinta y tres pacientes debieron agregar metformina por presentar niveles de HbA_1c > 11.1 mmol/l.
En el transcurso del estudio, la concentración de HbA_1c se redujo de 8.6% ± 1.6% a 6.9% ± 0.9% (p < 0.01). Los niveles de la GA y de la GPP2 disminuyeron en 2.3 mmol/l y en 4.4 mmol/l, respectivamente. Los valores del HOMA-ß aumentaron de 20.8 ± 20.8 a 39.9 ± 46.1 (p < 0.01), mientras que los del HOMA-RI se redujeron de 2.5 ± 2.3 a 2.2 ± 1.9 (p = 0.009). Al final del estudio, el 60.9% de los enfermos logró la concentración deseada de HbA_1c, < 7%. El nivel de adhesión fue alto, del 99.1%. Ciento setenta y cinco pacientes requirieron aumentos de la dosis de glimepirida a 4 mg/día; los valores de GA, asociados con cada una de las dosis, se muestran en la Figura 1.
En los enfermos con concentración basal de HbA_1c < 7.5%, de 7.5% a 9% y de 9% o mayor, los valores de HbA_1c se redujeron de 6.8%, 8.1% y 10.3% en promedio al inicio a 6.5%, 7% y 7% en la semana 16, respectivamente (p < 0.001 para todas las comparaciones). Las reducciones de la GA y de la GPP2 también fueron más importantes en los pacientes con niveles basales más altos de HbA_1c. En cambio, no se observaron diferencias en las modificaciones de la HbA_1c según el IMC basal. Sin embargo, los cambios en el HOMA-IR fueron mayores en los sujetos con IMC más alto: -0.4, -0.1 y -0.6 en los enfermos con IMC < 24, 24 a 28 y = 28 kg/m², respectivamente, (p < 0.004).
La población para el análisis de seguridad incluyó a 390 pacientes; 128 enfermos (33%) presentaron en total 239 efectos adversos (incluso hipoglucemia). La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada; sólo 6 pacientes debieron interrumpir la terapia por manifestaciones secundarias (exantemas, trastornos hepáticos, enfermedad coronaria y dolor torácico). Se registraron 4 efectos adversos graves (gastroenteritis, artrosis, herpes y enfermedad coronaria); sin embargo, ninguno se vinculó con el tratamiento.
Hacia el final del estudio, 58 enfermos refirieron 105 episodios de hipoglucemia (3 de ellos se consideraron graves), 91 de los cuales se vincularon con el tratamiento. La mayoría de los eventos de hipoglucemia ocurrió durante el día; la incidencia de hipoglucemia confirmada en los enfermos tratados con dosis finales de 1, 2 y 4 mg diarios fue de 8.1%, 0% y 2.5%, respectivamente. El peso corporal se incrementó en forma no significativa 0.4 kg.
En los análisis exploratorios, los enfermos que lograron niveles de HbA_1c < 7% al final del estudio presentaban diabetes de menor tiempo de evolución, niveles más bajos de GA y de GPP2, menor concentración basal de HbA_1c, valores más altos en el HOMA-ß, valores más bajos en el HOMA-RI, niveles más altos de insulina a las dos horas de la ingesta y concentración más baja de triglicéridos, respecto de los pacientes con niveles de HbA_1c = 7% al final del seguimiento.
Discusión
En el estudio se analizaron, por primera vez, la eficacia y la seguridad de la monoterapia con glimepirida en una amplia población de sujetos chinos con diabetes tipo 2. Después de 16 semanas de tratamiento, los niveles de HbA_1c disminuyeron en forma significativa; el porcentaje de enfermos que logró los valores deseados de HbA_1c < 7% fue elevado, del 60.9%. Además, el tratamiento con glimepirida se asoció con disminuciones importantes de la GA y de la GPP2, con mejora de los valores del HOMA-ß y con descenso del HOMA-RI, posiblemente como consecuencia de la reversión de la toxicidad asociada con la glucosa y de los efectos extrapancreáticos de la glimepirida.
En un estudio previo en voluntarios sanos, el descenso de la glucemia se asoció con la dosis. La administración de 1 mg diario se considera la dosis mínima eficaz, en tanto que no se observaron beneficios adicionales con el tratamiento con 8 mg/día, en comparación con la terapia con 4 mg. En el presente estudio se confirmó la relación vinculada con la dosis, con un buen perfil de seguridad.
Las complicaciones cardiovasculares son particularmente frecuentes en los enfermos con diabetes tipo 2; en un amplio estudio de observación, cada disminución de los valores de HbA_1c en 1% se asoció con una reducción del riesgo de complicaciones de la diabetes del 21%. En la presente investigación, la disminución de los niveles de HbA_1c fue clínicamente relevante e, incluso más, en los enfermos con concentración basal más alta de HbA_1c, GA y GPP2, de modo tal que estos pacientes serían los que más beneficios obtendrían a partir del tratamiento con glimepirida. Los resultados también indican que en los pacientes que no logran el control metabólico adecuado, en relación con el uso de 1 mg diario de glimepirida, el aumento a 4 mg es eficaz y seguro. La ventaja de la administración una única vez por día se reflejó en el índice elevado de adhesión. La falta de un grupo control fue, sin duda, una limitación importante del presente estudio.

Conclusión
El tratamiento inicial con glimepirida se asocia con control adecuado de la glucemia, en los enfermos de origen chino con diabetes tipo 2; más de la mitad de los pacientes logró los niveles deseados de HbA_1c, inferiores a 7% en el transcurso de las 16 semanas. La glimepirida se asoció con un buen perfil de seguridad y con una incidencia baja de episodios de hipoglucemia.