Introducción

El sistema nervioso simpático controla el tono del músculo liso ureteral a través de la activación de receptores adrenérgicos. Se ha demostrado la presencia en el uréter de receptores tipo α y β, con predominio del tipo α1, los cuales median su respuesta contráctil. A pesar de que se conoce que los antagonistas de los receptores α1 son efectivos para tratar los cálculos ureterales, en especial la tamsulosina, la investigación sobre los receptores α1 y la contracción del uréter es escasa.

A través de estudios genéticos, se identificaron tres subtipos de receptores: α1A, α1B y α1D. La tamsulosina antagoniza específicamente a los α1A y α1D. La localización de cada subtipo en el uréter humano podría contribuir al mejor entendimiento de la acción de este fármaco para lograr la expulsión de los cálculos ureterales.

Sólo se llevaron a cabo dos estudios experimentales en este sentido. En uno se demostró que el ARN mensajero del subtipo α1D era más abundante, particularmente en el uréter distal. Sin embargo, debido a las diferencias en la estabilidad de las proteínas o en su translación, la expresión del ARN mensajero puede no representar adecuadamente la distribución de los receptores. Este método tampoco diferencia si el receptor es intracelular o si está presente en las membranas. Recientemente, a través de la utilización de técnicas inmunohistoquímicas, algunos investigadores demostraron la presencia de los subtipos de receptores adrenérgicos α en varios tejidos entre los que se incluía la próstata y la uretra.

En este trabajo, los autores se proponen caracterizar la expresión de los subtipos de receptores α y comparar su presencia en distintos niveles de la uretra con técnicas inmunohistoquímicas.

Métodos

Se utilizaron anticuerpo policlonales de conejo correspondientes específicos para cada subtipo de receptor, con el fin de analizar 10 uréteres humanos obtenidos de nefroureterectomías. La edad media de los pacientes fue de 65.2 años, con un rango de 60 a 71 años, y ninguno de ellos fue sometido previamente a quimioterapia o radioterapia. Ninguna de las muestras mostró signos microscópicos de invasión tumoral.

Se procesaron muestras histológicas de las zonas proximal, media y distal de cada uréter, que luego fueron revisadas por un único patólogo, de manera cegada para el tipo de receptor y la zona del uréter. Clasificó los hallazgos en grados según el porcentaje de células teñidas para los receptores (grado 0, sin tinción; grado 1, < 25% de tinción; grado 2, 26% a 50% de tinción; grado 3, > 50% de tinción). En cada corte les asignó un porcentaje a 5 áreas, y luego calculó el promedio para cada una de ellas.

Se compararon los grados medios de cada receptor, y el porcentaje de expresión con grado 2 o mayor en cada nivel ureteral. Se utilizó la prueba estadística de Mann Whitney, determinándose como significativa la diferencia si el valor de p era menor que 0.05.

Resultados

Se encontraron receptores α1A, α1B y α1D en todas las regiones de los uréteres de humanos. La expresión del subtipo α1D fue más abundante en la zona proximal y media de los uréteres. En la zona distal no hubo una diferencia significativa entre los subtipos expresados, aunque fue donde existió una mayor expresión total de receptores adrenérgicos α1.

En el uréter proximal y medio hubo un porcentaje significativamente mayor de expresión alta del subtipo α1D en comparación con los α1A y α1B. Hubo una mayor expresión de los subtipos α1A y α1B en el uréter distal en comparación al proximal y medio (p < 0.05). También hubo una mayor expresión del α1D en el uréter distal en comparación a las otras zonas, aunque esta diferencia no fue significativa (p = 0.28 para el proximal, y p = 0.19 para el medio).

Discusión

En este estudio se logró caracterizar las ubicaciones de los subtipos de receptores adrenérgicos en la uretra humana con una técnica inmunohistoquímica. Esto ya se había llevado a cabo en otros tejidos, como próstata y uretra, y ya se había demostrado la presencia de estos receptores en la uretra.

El interés reciente de la participación de los receptores adrenérgicos α1 en la contracción de los uréteres surgió del hallazgo que la tamsulosina, un inhibidor α1A y α1D, produce la expulsión más rápida de los cálculos ureterales. Este hecho puede ser explicado en base a los hallazgos de este estudio, que mostró que los receptores α1D son los más abundantes, y que la uretra distal es la zona más rica en receptores adrenérgicos. Otros investigadores, no obstante, no hallaron diferencias entre la expresión de los subtipos de receptores en la uretra, lo cual no es congruente con lo descripto por los autores. Por el otro lado, esta investigación sí iría de acuerdo con los reportes de una mayor expresión del ARN mensajero del α1D.

Otros inhibidores, como la doxazosina y la terazosina, han demostrado tener una eficiencia similar, lo cual se puede explicar por la presencia de los tres subtipos de receptores en el uréter distal.

La fisiología del uréter puede entenderse mejor a partir del conocimiento completo de la distribución de los receptores adrenérgicos α1. Hasta ahora, sólo se conocía la distribución de los subtipos a través del estudio del ARN mensajero, lo cual podría no reflejar la distribución de las proteínas de los receptores. Para superar este obstáculo, los autores utilizaron anticuerpos selectivos de los subtipos de receptores, con el fin de determinar de forma precisa su localización en la uretra y a nivel celular.

Sin embargo, una limitación de este trabajo está dada por la valoración subjetiva de la cantidad de receptores. De todas maneras, se confirmaron los hallazgos de otros estudios en los cuales también se encontró una mayor densidad de receptores en el uréter distal, y una mayor frecuencia del subtipo α1D.

Conclusión

Los resultados de este estudio demostraron que el uréter distal del ser humano es la zona con mayor cantidad de receptores adrenérgicos. También demostraron que los subtipos α1A y α1B se expresaron tanto como el α1D, lo cual se condice con el hecho de que otros antagonistas α1 sean efectivos para lograr la expulsión de los cálculos ureterales.