Introducción 

Una alteración del sistema reproductivo caracterizada por una disminución o falta de función de las gónadas, como consecuencia de una disminución en la actividad hipotalámica o hipofisaria, es la anovulación hipogonadotrófica tipo I según la Organización Mundial de la Salud, también denominada hipogonadismo hipogonadotrófico (HH). Este cuadro se caracteriza por una actividad estrogénica casi nula, debido a concentraciones séricas disminuidas de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). El diagnóstico de HH se confirma clínicamente por la presencia de niveles séricos anormalmente bajos de gonadotrofinas y estrógenos en evaluaciones endocrinológicas. 

La función ovárica ausente, provocada por una falta de efecto de LH y FSH, se asocia con anovulación e infertilidad durante la edad reproductiva. La administración de pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas, la cual es capaz de restaurar la liberación periódica de FSH y LH, es una de las estrategias terapéuticas utilizadas en este grupo de pacientes. Otra opción es la inyección diaria de gonadotrofinas exógenas, las cuales también demostraron ser eficaces.  

La FSH es responsable de reclutar y estimular el crecimiento de los folículos, mientras que la LH promueve la producción de andrógenos en las células de la teca y aumenta la sensibilidad ovárica a FSH en células de la granulosa. La acción sinérgica de las ambas gonadotrofinas tiene como consecuencia la producción de ovocitos de calidad, el crecimiento normal del endometrio y la presencia de concentraciones normales de progesterona (P₄) en la fase lútea.  

Las pacientes con alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario no producen LH en cantidades suficientes, por lo que una terapia combinada con FSH y LH es una forma eficaz de restablecer la fertilidad. 

Las gonadotrofinas menopáusicas humanas (human menopausal gonadotropin, hMG) fueron el primer extracto urinario de gonadotrofinas, compuesto por 75 UI de FSH y 75 UI de actividad tipo LH, generada por la gonadotrofina coriónica humana (hCG) urinaria. Por otro lado, una FSH humana recombinante (r-hFHS), denominada folitropina alfa, se utilizó satisfactoriamente para la estimulación ovárica por más de 20 años, y posteriormente, surgió la lutropina alfa. Recientemente, con el objetivo de crear una terapia combinada que asegure una dosis adecuada de ambas gonadotrofinas, se desarrollo un nuevo producto que combina una dosis fija de 150 UI de folitropina alfa con 75 UI de lutropina alfa. 

En mujeres con déficit grave de LH y FSH, comparar la eficacia de la asociación de r-hFSH con una LH recombinante humana (r-hLH), en una relación 2:1, frente a los extractos urinarios altamente purificados de hMG (hMG-HP), fue el principal objetivo del presente estudio.

Métodos

Entre julio de 2008 y noviembre de 2011, en el Center of Reproduction and Andrology en Taranto, Italia, 35 mujeres de entre 25 y 36 años con HH fueron incluidas en el presente estudio de dos ramas, abierto y aleatorizado. Todas las pacientes firmaron el consentimiento informado, y el estudio se llevó a cabo cumpliendo con la Declaración de Helsinki. 

Las mujeres incluidas en la cohorte presentaron un diagnóstico de HH con prueba de P₄ negativa, niveles séricos de LH menores de 1.2 UI/l y concentraciones de FSH menores de 5 UI/l. También fue requisito que las mujeres presentaran una ecografía transvaginal que demostrara un útero en la línea media, sin tumores ováricos ni quistes, 13 o menos folículos pequeños (10 mm o menos de diámetro) en la sección mayor de cada ovario, un índice mineral óseo entre 18.4 y 31.4 y ausencia de enfermedades sistémicas. 

La mayoría de las pacientes presentaron amenorrea primaria (85.7%), mientras que 5 mujeres (14.3%) tuvieron amenorrea secundaria. Por otro lado, 31 pacientes (85.7%) presentaron infertilidad primaria y 4 mujeres, infertilidad secundaria. La duración de la infertilidad fue de 2 a 5 años y de 1 a 3 años, respectivamente.  

La inducción de la ovulación fue el criterio de valoración primario de eficacia, y se definió por los 3 parámetros siguientes: al menos un folículo con un diámetro promedio mayor o igual a 17 mm, presencia de niveles séricos preovulatorios de estradiol (E₂) mayores o iguales a 400 pmol/l y niveles de P₄ mayores o iguales a 25 nmol en la fase lútea media. Por otro lado, los niveles de E₂ por folículo, el número de folículos y el espesor endometrial a mitad del ciclo, así como la tasa de embarazos (TE), fueron los criterios de valoración secundarios de eficacia. 

El registro de los efectos adversos y la incidencia de reacciones locales luego de la inyección del fármaco se utilizaron para evaluar la seguridad. 

Del total de 35 mujeres incluidas, 18 fueron aleatorizadas para recibir 150 UI/día de hMG-HP, mientras que 17 fueron tratadas con 150 UI de r-hFSH más 75 UI de r-hLH por día. Las características basales de las pacientes incluidas en ambos esquemas de tratamiento fueron similares (Tabla 1). Inicialmente, se realizó un ciclo de tratamiento (serie A), las mujeres que no quedaron embarazadas durante este período, si consentían, realizaron uno o dos ciclos más de tratamiento (series B y C). 

Resultados 

El 76% de las pacientes tratadas con r-hFSH/r-hLH y el 72% de las mujeres que recibieron hMG-HP alcanzaron el criterio de valoración primario de eficacia durante la serie A (p = 0.77). En la serie B, un total de 14 pacientes recibieron hMG-HP y 7 r-hFSH/r-hLH; de ellas, el 100% y el 71% alcanzaron el criterio de valoración primario, respectivamente (p = 0.188). Por último, en la serie C, las 11 mujeres tratadas con hMG-HP alcanzaron el criterio de valoración primario, mientras que sólo lo logró una de las 3 que recibieron r-hFSH/r-hLH (p = 0.046).  

En lo que respecta a los criterios de valoración secundarios, se observó que durante la serie A ocurrieron 4 embarazos entre las 18 pacientes tratadas con hMG-HP (22%), y 10 embarazos entre las 17 mujeres que recibieron r-hFSH/r-hLH (58%). Sin embargo, la tasa de embarazos (TE) no difirió significativamente entre ambos tratamientos, aunque se observó una tendencia clara. En la serie B, tampoco se observó una diferencia significativa en la TE entre ambos esquemas terapéuticos. Por último, en la serie C la tasa de embarazos fue del 18.2% y del 33.3% en las pacientes de los grupos hMG-HP y r-hFSH/r-hLH, respectivamente. Globalmente, la TE fue del 55.6% en las pacientes tratadas con r-hFSH/r-hLH y del 23.3% en las mujeres que recibieron hMG-HP (p < 0.05). Los niveles de E₂ por folículo y la TE fueron similares en ambos grupos de tratamiento; sin embargo, el tratamiento con hMG-HP se asoció con una mayor producción de folículos pero con menos embarazos (Tabla 2). 

Por otro lado, ninguna paciente presentó efectos adversos, ni síndrome de hiperestimulación ovárica grave o moderada. 

Discusión 

En pacientes con HH, el presente estudio demostró que la LH es más eficaz que la hCG en mantener el desarrollo folicular inducido por FSH. Si bien la hCG es la fuente de actividad de la LH en la hMG-HP, al compararla con la administración de r-hFSH/r-hLH, se puso de manifiesto una diferencia estadísticamente significativa en términos de la TE. 

La LH genera un remodelado folicular ordenado y también inicia la proteólisis de la pared folicular, lo cual permite que el folículo se rompa y se libere el ovocito. Por otro lado, la hCG es producida por el trofoblasto de las células de la placenta durante el embarazo, y promueve la producción de P₄ por el cuerpo lúteo. 

Tanto la LH como la hCG actúan en el receptor de LH (RLH); sin embargo, diversos estudios demostraron que activan diferentes mecanismos. Más aún, debido a la larga vida media de la hCG, esta es capaz de desensibilizar y regular negativamente los RLH, aunque la LH no produce este fenómeno.

Los resultados del presente estudio sugieren que los ovocitos de mejor calidad son producidos por las pacientes tratadas con r-hFSH/r-hLH; no obstante, el número es menor. Por otro lado, al analizar el perfil endocrinológico de las mujeres que lograron un embarazo frente a quienes no lo consiguieron, pareciera que el criterio de valoración primario no se correlaciona con la TE.

Conclusión

Los autores concluyen que sería interesante explorar los mecanismos activados en el RLH por la LH y la hCG, así como su influencia en la interacción del complejo ovocitos-granulosa, necesaria para el reclutamiento y la selección de los folículos.