Introducción

La enfermedad arterial periférica (EAP) es una manifestación de la aterosclerosis sistémica en el sistema arterial, excepto en los territorios coronario y cerebral. Las placas de ateroma provocan oclusión y estenosis arterial, lo que genera un aumento en la mortalidad y la morbilidad. Se estima que entre el 10% y el 15% de la población mundial tiene EAP, y alcanza al 20% de los mayores de 80 años. La mitad de los casos de EAP sería asintomática, lo que lleva a un subdiagnóstico y subtratamiento. La EAP suele ser más frecuente en miembros inferiores que superiores.

Su manifestación es multifactorial y el principal factor de riesgo es el tabaquismo (el riesgo persiste en exfumadores), seguido por la diabetes. Un aumento del 1% en la hemoglobina glucosilada se correlaciona con un aumento del 2% en el riesgo para esta enfermedad. Otros factores de riesgo son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y la enfermedad renal crónica. A su vez, la EAP representa un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Se recomienda su pesquisa en todos los pacientes > 65 años, o > 50 años con antecedentes de diabetes o tabaquismo.

En esta revisión se indaga sobre la enfermedad aterosclerótica de las extremidades inferiores, con foco en la literatura con evidencia respecto de los tratamientos actuales y emergentes de la EAP.

Terapia antiagregante plaquetaria

La aspirina es un agente antiagregante plaquetario débil que ejerce su acción al inhibir la ciclooxigenasa-1 plaquetaria, aunque sus beneficios han sido validados en ensayos clínicos en relación con la EAP sintomática. Se ha encontrado una reducción del 23% en el riesgo de eventos vasculares graves en estudios de más de 9000 pacientes. Por otro lado, se ha encontrado una disminución en el riesgo del 64% en la prevención de eventos cardiovasculares agudos graves. La aspirina no aportaría beneficios en la EAP asintomática, tal como se demostró en metanálisis de ensayos clínicos, y tampoco sería eficaz en la prevención primaria de mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos.

El clopidogrel es un fármaco antiagregante plaquetario, cuyo metabolito activo inhibe al receptor de adenosina difosfato P2Y12, y demostró una reducción significativa del riesgo cardiovascular en un ensayo con cerca de 20 000 pacientes que comparó este fármaco con la aspirina, sin diferencias en cuanto a su seguridad.

El ticagrelor es una alternativa al clopidogrel que fue evaluado para su empleo conjunto con aspirina en un ensayo clínico que tuvo como criterio de valoración un compuesto de muerte vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular a los 12 meses. Los pacientes que recibieron ticagrelor tuvieron un riesgo menor que los que recibieron clopidogrel (9.8% frente a 11.7%, p < 0.001). Este ensayo demostró la superioridad de este fármaco por encima del clopidogrel. En análisis post hoc de dos estudios clínicos, con 1144 y 13 585 pacientes con EAP, no se halló beneficio del ticagrelor con respecto al clopidogrel en un criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, ni como monoterapia ni en combinación con la aspirina.

La terapia antiagregante plaquetaria dual (TDAP) se emplea para la prevención del infarto de miocardio, aunque su papel en la EAP es menos claro. Por otro lado, el vorapaxar es un antagonista del receptor de trombina que ejerce su actividad antiagregante plaquetaria al inhibir la agregación plaquetaria relacionada con la trombina. Su mecanismo de acción tiene como ventaja principal no prolongar el tiempo de sangrado. Este agente fue comparado con placebo en un estudio realizado en 2016, que evaluó más de 3700 pacientes con EAP, en el que se encontró que si bien no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares agudos graves, sí redujo el riesgo de eventos de isquemia de extremidades aguda y revascularización periférica. Este beneficio ocurrió independientemente de los mecanismos subyacentes de la isquemia observada, pero se asoció con un aumento del riesgo de sangrado. Se han suspendido ensayos con este fármaco debido al aumento del riesgo de sangrado intracraneal.

Anticoagulación oral

Para el tratamiento de la EAP se emplean anticoagulantes orales, como la

warfarina y el rivaroxabán. La warfarina es un antagonista de la vitamina K que inhibe la síntesis de factores de coagulación. Si bien un metanálisis publicado en 2006 concluye que los anticoagulantes orales disminuyen el riesgo de oclusión del injerto, ensayos clínicos posteriores encontraron que no existía una mejora significativa en la incorporación de warfarina a un régimen de aspirina, con un aumento significativo en el riesgo de sangrado potencialmente fatal.

El rivaroxabán es un anticoagulante oral alternativo que inhibe el factor de coagulación Xa, y su eficacia en el tratamiento de la EAP fue demostrada en ensayos clínicos realizados en el año 2017, que abarcaron más de 27 000 personas. El criterio de valoración primario fue un compuesto de eventos cardiovasculares agudos graves, y se comprobó la eficacia del tratamiento combinado de aspirina y rivaroxabán en bajas dosis, con mayor riesgo de sangrado grave al emplear este tratamiento, aunque sin un exceso en el sangrado fatal o de órganos críticos.

Otro estudio que evaluó a pacientes con EAP y revascularización de miembros inferiores con la misma combinación, encontró un beneficio en la reducción de la isquemia aguda de miembros, amputaciones por causas vasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte por causas cardiovasculares, aunque se observó mayor incidencia de sangrado grave.

El enoxobán es otro inhibidor del factor Xa; fue evaluado en un estudio pequeño (n = 203) que no pudo demostrar diferencias significativas respecto de clopidogrel, siempre en el contexto de aspirina.

Opiniones de expertos

La EAP es una afección de prevalencia en aumento en todo el mundo, y una manifestación poco reconocida de la enfermedad aterosclerótica vascular. Estos pacientes suelen tener un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, aunque la mayoría son asintomáticos. Los síntomas, cuando ocurren, se caracterizan por claudicación intermitente asociada con reducción de la movilidad y la calidad de vida. Sobre la base de la evidencia actual, se recomienda que los pacientes asintomáticos tengan un tratamiento intensivo de factores de riesgo, y que los individuos sintomáticos sean tratados con aspirina y rivaroxabán en bajas dosis, además de estatinas.

La EAP suele ser subdiagnosticada, y la mayoría de las muertes de pacientes se atribuyen a eventos cardiovasculares. El enfoque para el tratamiento de la EAP debe ser multidisciplinario e incluye desde intervenciones farmacológicas hasta ejercicio y terapia de revascularización en algunos pacientes. El objetivo para futuras investigaciones debe ser la prevención de amputaciones y de eventos cardiovasculares graves.