Introducción

La hiperinflamación y la coagulopatía son características de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) y contribuyen de manera sinérgica a la progresión de la enfermedad. Los agentes antiplaquetarios, como la aspirina y los inhibidores de P2Y12, se han propuesto como fármacos candidatos para el tratamiento de la COVID-19 sobre la base de sus propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias. Además, se han observado eventos trombóticos significativos a pesar del tratamiento anticoagulante en ensayos clínicos, lo que implica que los agentes antiplaquetarios podrían ser candidatos potenciales para una terapia antitrombótica adyuvante adicional. De hecho, se informó una asociación entre el uso de medicamentos antiplaquetarios y mejores resultados para los pacientes con COVID-19 en los primeros estudios observacionales. Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados (ECA) completados recientemente no pudieron confirmar la eficacia del tratamiento antiplaquetario para prevenir la progresión de COVID-19. En las circunstancias actuales, es necesario evaluar los resultados en el contexto de las pruebas existentes para garantizar una interpretación razonable de todos los estudios.

El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue brindar una descripción general de las pruebas existentes sobre la terapia antiplaquetaria en pacientes con COVID-19. Además, se analizan diversos elementos del estudio que podrían contribuir a las discrepancias entre las líneas de pruebas actuales y que deben tenerse en cuenta en investigaciones adicionales.

Métodos

Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, Embase y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) para identificar estudios publicados hasta el 7 de noviembre de 2021, y se realizó un seguimiento de los resultados de los ensayos clínicos registrados hasta el 30 de marzo de 2022. Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) y estudios observacionales que evaluaron el efecto de la terapia antiplaquetaria en pacientes adultos con COVID-19 confirmada por pruebas de laboratorio. Se excluyeron los estudios que comprendieran pacientes con una enfermedad particular o afecciones de emergencia. Cuando los estudios tenían datos superpuestos significativos, se incluía el estudio más completo. Dos revisores independientes extrajeron los datos sobre las características iniciales de los pacientes, las intervenciones, los controles y los resultados. El criterio de valoración primario fue la mortalidad. Los datos se agruparon mediante un modelo de efectos aleatorios. Los odds ratios (OR) fueron calculados con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad se calculó con la prueba I2. Se dibujó un gráfico en embudo para evaluar el sesgo de publicación. Dos revisores independientes evaluaron la calidad de los estudios observacionales incluidos para metanálisis siguiendo la escala de Newcastle-Ottawa. Las discrepancias en la extracción de datos y la evaluación de la calidad se resolvieron mediante discusión con un tercer autor.

Resultados

Se incluyeron 27 estudios, de los cuales 23 estudios observacionales se agruparon en un metanálisis y los cuatro ECA restantes (ACTIV-4B, RECOVERY, ACTIV-4a y REMAP-CAP) se sintetizaron de forma narrativa. Los estudios observacionales se realizaron principalmente en la primera mitad de 2020, y los ECA se realizaron posteriormente entre finales de 2020 y principios de 2021. Para los estudios observacionales, se determinó que el riesgo general de sesgo era medio. Se pudieron determinar estimaciones ajustadas para todos los estudios observacionales, aunque los factores ajustados fueron ligeramente diferentes. Entre todos los estudios, la aspirina fue el fármaco antiplaquetario más usado.

Según 23 estudios observacionales de 87 824 pacientes con COVID-19, el tratamiento antiplaquetario favorece un menor riesgo de mortalidad (OR: 0.72, IC 95%: 0.61 a 0.85; I2: 87.0%, p < 0.01). Aunque se observó una heterogeneidad significativa, las estimaciones agrupadas fueron congruentes en los modelos de efectos fijos y aleatorios, y el análisis de sensibilidad sugirió que el resultado fue estable, probablemente impulsado por el gran número de participantes. La única interacción significativa entre el tratamiento antiplaquetario y la covariable identificada en los análisis de subgrupos fue el uso concomitante de anticoagulantes, con OR: 0.64 (IC 95%: 0.50 a 0.83) entre pacientes con uso de anticoagulantes (incluido el uso parcial) y OR: 1.07 (IC 95%: 0.94 a 1.21) entre los pacientes sin tratamiento anticoagulante. No hubo pruebas que sugirieran un efecto de tratamiento diferencial para otros subgrupos. La forma asimétrica del gráfico en embudo demuestra sesgo de publicación entre los estudios evaluados.

La síntesis narrativa de los ECA demostró pruebas contradictorias, que no apoyaron agregar la terapia antiplaquetaria a la atención estándar, independientemente de la gravedad de la enfermedad inicial y la intensidad de la anticoagulación concomitante. RECOVERY es el estudio aleatorizado más grande actual que investiga el efecto de la terapia antiplaquetaria en la COVID-19, con 14 892 participantes de 171 centros. Este estudio encontró que en una población mixta de pacientes con COVID-19 leve, moderado y grave, agregar 150 mg de aspirina a la atención estándar no redujo la mortalidad a los 28 días (riesgo relativo: 0.96, IC 95%: 0.89 a 1.04) o la probabilidad de progresión al compuesto de ventilación mecánica invasiva o muerte (RR: 0.96; IC 95%: 0.90 a 1.03).

Conclusión 

Si bien la justificación para usar el tratamiento antiplaquetario en pacientes con COVID-19 es convincente y fue respaldada por el resultado combinado de los primeros estudios observacionales, las pruebas de los ECA finalizados recientemente no confirmaron este enfoque. Los resultados negativos congruentes de estos ECA han proporcionado pruebas más sólidas en contra de agregar la terapia antiplaquetaria a la atención estándar para pacientes con COVID-19 en entornos comunitarios u hospitalarios. Se destacaron diversos factores que podrían explicar esta incongruencia entre las pruebas actuales y abogar por una mayor investigación.