Introducción

La prevalencia estimada de fibromialgia (FM) en la población general de adultos es del 2%. La FM se caracteriza por la presencia de dolor difuso –el síntoma característico–, fatiga, depresión y trastornos del sueño. Los mecanismos que participan en la fisiopatogenia de la FM no se conocen con precisión, pero se considera que ciertas anomalías en el procesamiento y en las vías reguladoras del dolor tendrían un papel importante en este sentido; de hecho, se han demostrado alteraciones en la neurotransmisión mediada por glutamato y niveles elevados de glutamato en áreas cerebrales específicas involucradas en el control del dolor.

Los gabapentanoides disminuyen la actividad de las vías de glutamato y modulan la conectividad funcional aumentada entre áreas del cerebro, en el dolor crónico. La pregabalina es un análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) que inhibe los canales de calcio y que reduce la liberación de transmisores presinápticos y la excitabilidad postsináptica. La pregabalina ejerce fundamentalmente propiedades anticonvulsivas, pero debido a sus efectos moduladores sobre el dolor central, ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con FM. Aunque numerosos estudios confirmaron la eficacia y la seguridad de la pregabalina, la dosis óptima de este agente en la FM aún no se ha definido. Por lo tanto, el objetivo de este metanálisis bayesiano en red fue comparar los efectos del tratamiento con pregabalina, en dosis de 300, 450 y 600 mg por día, en pacientes con FM. A diferencia de los metanálisis convencionales, los metanálisis en red permiten comparar dos o más intervenciones, de manera indirecta, sobre la base de deducción lógica estricta. Para este estudio se tuvieron principalmente en cuenta variables de valoración referidas por los pacientes (patient reported outcome measures [PROM]) y los índices de efectos adversos.

Métodos

Para el metanálisis se siguieron las pautas PRISMA y el sistema PICOTD: Problem (FM), Intervention (pregabalina), Comparison (distintas dosis de pregabalina), Outcomes (PROM y efectos adversos), Timing (≥ 8 semanas de seguimiento) y Design (estudios clínicos aleatorizados a doble ciego). Los artículos publicados hasta enero de 2022 se identificaron a partir de búsquedas bibliográficas en PubMed, Google Scholar, Embase y Scopus. Se consideraron estudios controlados y aleatorizados en los cuales se compararon dos o más protocolos de tratamiento con diferentes dosis de pregabalina, en pacientes con FM; los artículos debían estar publicados en inglés, alemán, italiano, francés o español, y solo se incluyeron estudios prospectivos con evidencia de nivel II como mínimo, según el sistema Oxford Centre of Evidence-Based Medicine (OCEBM). Las restantes intervenciones se consideraron como controles. Fue requisito que los ensayos incluyeran, al menos, 50 pacientes y seguimiento mínimo de 8 semanas. Se tuvieron en cuenta las características de los estudios y de los pacientes (número de participantes, edad promedio y sexo). Se analizaron los puntajes del Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), la calidad promedio del sueño y los eventos adversos, asociados con el tratamiento con 300, 450 o 600 mg de pregabalina por día, en el momento del último seguimiento. Para establecer la calidad metodológica de los estudios se utilizó el sistema Cochrane. La distribución normal de los datos se determinó con prueba de Shapiro-Wilk; los datos paramétricos y no paramétricos se evaluaron con análisis de varianza (ANOVA) y con prueba de Kruskal-Wallis, respectivamente. Para el metanálisis en red se aplicó modelo bayesiano jerárquico de efectos aleatorios. Para todas las comparaciones se utilizaron métodos de varianza inversa; para las variables dicotómicas y continuas se estimaron los logaritmos de los cocientes de probabilidades (Log odd ratio [LOR]) y las diferencias promedio estandarizadas (DPE), respectivamente. La discordancia se determinó con prueba de Wald; los intervalos de confianza (IC) y los intervalos de percentiles (IP) se establecieron en 95%.

Resultados

Se identificaron 834 artículos, 6 de los cuales fueron aptos para el presente metanálisis en red. En general, el riesgo de sesgo de los estudios fue muy bajo, de modo que la calidad metodológica se consideró óptima.

Se analizaron 4693 pacientes, 93.1% de ellos de sexo femenino. La edad promedio de los participantes fue de 48.5 años. En solo dos estudios se aportaron datos para el índice de masa corporal (IMC), de 30 kg/m² en promedio; el seguimiento tuvo una duración promedio de 14.8 semanas. Los modelos ANOVA indicaron buena comparabilidad basal en términos de la edad, el IMC y el sexo, con valores de p > 0.1 en todos los casos.

El tratamiento con pregabalina en dosis de 450 mg por día se asoció con la mejoría más pronunciada del FIQ (DPE de -1.83; IC 95%: -4.97 a 1.32). La pregabalina en dosis de 600 diarios se asoció con las mejoras más importantes de la calidad del sueño (DPE de 0.15; IC 95%: -0.14 a 0.44), mientras que el tratamiento con 300 mg diarios de pregabalina fue el esquema que se asoció con el riesgo más bajo de efectos adversos (LOR de 0.12; IC 95%: -1.72 a 1.96). La ecuación de linealidad global no reveló incoherencia significativa (p > 0.1).

Discusión y conclusión

Si bien la eficacia y la seguridad de la pregabalina han sido analizadas en diferentes estudios con pacientes con FM, el esquema óptimo de tratamiento sigue sin conocerse con precisión. Según los resultados de este metanálisis bayesiano en red, la administración de pregabalina en dosis de 450 mg por día se asocia con las mejoras más importantes del FIQ, mientras que el tratamiento con 600 mg diarios es el más eficaz en términos de las mejoras de la calidad del sueño. Debido a la elevada prevalencia y a sus consecuencias, los trastornos del sueño son un componente fundamental de la FM; los pacientes refieren con mucha frecuencia dificultades para conciliar el sueño, despertares frecuentes y eficiencia del sueño reducida. En estudios previos controlados con placebo, el tratamiento con pregabalina, en dosis de 300, 450 y 600 mg por día, mejoró la calidad del sueño; la mejoría se hizo evidente a partir de la segunda semana y persistió durante todo el tratamiento. Asimismo, se han referido asociaciones importantes entre el alivio del dolor y la mejoría de la calidad del sueño, en el contexto del uso de pregabalina en todas las dosis. Los gráficos en embudo confirmaron la confiabilidad de los resultados para la eficacia, aunque la distribución fue más heterogénea para los efectos adversos, principalmente mareos, cefaleas, fatiga, náuseas, visión borrosa, sequedad de boca y trastornos del sueño.

El abordaje de la FM es complejo; las guías vigentes recomiendan el abordaje farmacológico y no farmacológico. En el primer caso se sugiere el uso de pregabalina, duloxetina y milnacipran, fármacos aprobados por la Food and Drug Administration. En 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados se demostró la superioridad de la pregabalina para la mejoría del dolor y del sueño, respecto del placebo. Los resultados referidos en metanálisis previos convencionales han sido similares a los que se obtuvieron en el presente metanálisis en red. La inclusión de solo 6 estudios controlados y aleatorizados fue una limitación importante de este estudio; tampoco se analizó la influencia de la duración del seguimiento sobre la respuesta al tratamiento, a pesar de que la FM es un trastorno crónico que requiere terapia sostenida. Como consecuencia de los aspectos mencionados, los hallazgos de esta investigación deben interpretarse cautelosamente.

En conclusión, se demuestra que la pregabalina, en dosis de 450 mg, es el esquema más eficaz para el tratamiento del dolor, mientras que el uso de 600 mg se asocia con los mayores beneficios sobre la calidad del sueño. En cambio, la dosis más baja sería la más segura. La dosis de este fármaco debería determinarse de manera individualizada, según las características de cada paciente; es posible que la respuesta a la pregabalina esté genéticamente determinada, un aspecto que deberá ser tenido en cuenta de manera especial en investigaciones futuras, con la finalidad de optimizar los protocolos de uso de la pregabalina en pacientes con FM.