Introducción 

La quimioterapia sobre la base de platino es el estándar de atención para los pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico que no recibieron tratamiento previo, y la quimioterapia sobre la base de cisplatino es el tratamiento preferido sobre la quimioterapia sobre la base de carboplatino para los pacientes elegibles. La quimioterapia de primera línea sobre la base de cisplatino ha demostrado una respuesta en más del 40 % de los pacientes, con una mediana de supervivencia general de aproximadamente 15 meses, pero las respuestas duraderas con este tratamiento son poco frecuentes. Ningún fármaco nuevo ha mejorado la supervivencia general en pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico cuando se agrega a la quimioterapia de primera línea sobre la base de cisplatino. El nivolumab es un anticuerpo dirigido contra la muerte programada 1 y está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa con derivados del platino, así como para el tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial invasivo muscular de alto riesgo después de la resección radical.

El objetivo de este estudio fue analizar la eficacia y la seguridad del tratamiento con nivolumab más gemcitabina-cisplatino en comparación con gemcitabina-cisplatino solo en pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico no tratado previamente. 

Métodos 

En este ensayo en fase 3, multinacional y abierto, se asignó al azar a pacientes de al menos 18 años con carcinoma urotelial irresecable o metastásico confirmado histológicamente y no tratado previamente a recibir nivolumab intravenoso (a una dosis de 360 mg) más gemcitabina-cisplatino (combinación con nivolumab) cada 3 semanas durante un máximo de seis ciclos, seguido de nivolumab (a una dosis de 480 mg) cada 4 semanas durante un máximo de 2 años, o gemcitabina-cisplatino solo cada 3 semanas durante un máximo de seis ciclos. Los resultados primarios fueron la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. La supervivencia general se definió como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero). La respuesta objetiva y la seguridad fueron resultados exploratorios. 

Resultados 

Desde el 30 de enero de 2018 hasta el 28 de septiembre de 2022, un total de 608 pacientes se sometieron a aleatorización en 135 centros de 30 países. En la población por intención de tratar, se asignó a 304 pacientes a recibir nivolumab más gemcitabina-cisplatino y a 304 pacientes a recibir gemcitabina-cisplatino solo. El tratamiento se completó en el 74.0% de los pacientes que recibieron terapia combinada con nivolumab y en el 54.5% de los que recibieron gemcitabina y cisplatino solo. La progresión de la enfermedad fue el motivo más prevalente de interrupción del tratamiento en cada grupo. Las características clínicas y demográficas de los pacientes estaban bien equilibradas en los dos grupos al inicio del estudio. Al cabo de una mediana de seguimiento de 33.6 meses, la supervivencia general fue más prolongada con el tratamiento combinado con nivolumab que con gemcitabina y cisplatino solo (cociente de riesgos para la muerte = 0.78; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] = 0.63 a 0.96; p = 0.02). La mediana de supervivencia general fue de 21.7 meses (IC 95% = 18.6 a 26.4) en el grupo de combinación con nivolumab y de 18.9 meses (IC 95% = 14.7 a 22.4) en el grupo de gemcitabina-cisplatino. La supervivencia libre de progresión también fue más prolongada con el tratamiento combinado con nivolumab que con gemcitabina y cisplatino solo (cociente de riesgos para la progresión o la muerte = 0.72; IC 95% = 0.59 a 0.88; p = 0.001). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7.9 meses y 7.6 meses, respectivamente. A los 12 meses, la supervivencia libre de progresión fue del 34.2% y del 21.8%, respectivamente. La supervivencia libre de progresión según la evaluación del investigador también fue mejor con el tratamiento combinado con nivolumab que con gemcitabina-cisplatino solo (cociente de riesgos = 0.70; IC 95% = 0.57 a 0.85). La respuesta objetiva general fue del 57.6% (respuesta completa = 21.7%) con el tratamiento combinado con nivolumab y del 43.1% (respuesta completa = 11.8 %) con gemcitabina y cisplatino solo. La mediana de tiempo hasta la respuesta objetiva o la respuesta completa fue de 2.1 meses en cada grupo de tratamiento. La mediana de duración de la respuesta completa fue de 37.1 meses con el tratamiento combinado con nivolumab y de 13.2 meses con gemcitabina y cisplatino solo. Los efectos adversos de grado 3 o superior se presentaron en el 61.8% y el 51.7% de los pacientes, respectivamente. 

Conclusiones 

El tratamiento combinado con nivolumab más gemcitabina-cisplatino demostró un beneficio significativo y clínicamente significativo, que incluyó respuestas profundas y duraderas, en pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico sin tratamiento previo que en comparación con el tratamiento con gemcitabina-cisplatino solo. Los cocientes de riesgos para la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión favorecieron al grupo de combinación con nivolumab sobre el grupo de gemcitabina y cisplatino, independientemente del nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada tumoral de los pacientes. El perfil de seguridad de nivolumab más gemcitabina-cisplatino fue congruente con los perfiles de seguridad establecidos de estos fármacos en ensayos previos con pacientes con carcinoma urotelial, y las muertes relacionadas con el tratamiento fueron poco frecuentes.