Introducción

La reabsorción de glucosa por filtrado glomerular es un proceso activo, ligado al sodio que requiere una proteína transportadora, denominada cotransportador de sodio-glucosa (SGLT, por su sigla en inglés). Existen dos isoformas de SGLT: el SGLT1 que se expresa principalmente en el intestino delgado, con poco efecto sobre el túbulo renal, y el SGLT2, cuya función se analiza en la presente revisión. El SGLT2 se localiza casi exclusivamente en las células epiteliales de los túbulos renales proximales, y es responsable de más del 90% de la reabsorción de glucosa y del 65% de la reabsorción de sodio. Los SGLT están acoplados a la proteína accesoria MAP17, necesaria para el transporte de glucosa, y están codificados por genes de la familia SLC5A. 

En la década de 1990 se creó en Japón el primer inhibidor de SGLT2 sintético, asociado con reducción de la glucemia en ratas con diabetes. Luego se crearon otros inhibidores del SGLT2 o gliflozinas, seguros, y eficaces que reducen los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 0.5 y 1.1%. La acción de estos fármacos no depende de la insulina y, por lo tanto, no causan hipoglucemia a menos que se administraran con otros agentes hipoglucemiantes. Entre 2012 y 2017, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y la European Medicines Agency aprobaron el tratamiento con canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina para reducir la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. El objetivo del presente estudio fue revisar los efectos cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2.

Pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular arteriosclerótica

La relación entre la diabetes tipo 2, la enfermedad de las arterias coronarias y la enfermedad renal se conoce bien. El primer ensayo a gran escala para un inhibidor de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2 fue el EMPA-REG OUTCOME en el cual se compararon los efectos de la empagliflozina respecto de placebo en 7020 pacientes con enfermedad cardiovascular. El criterio principal de valoración fueron los eventos cardíacos adversos graves (es decir, muerte por causas cardiovasculares, infarto agudo de miocardio [IAM] no fatal o el accidente cerebrovascular [ACV] no fatal). La empagliflozina resultó segura y pareció asociarse con efectos cardioprotectores. El riesgo de eventos cardiovasculares, en el grupo de empagliflozina en comparación con el placebo, se redujo significativamente (hazard ratio [HR] de 0.86; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.74 a 0.99). Los índices de los criterios secundarios de valoración predefinidos, incluida la mortalidad cardiovascular, el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca (IC) y la mortalidad por cualquier causa también disminuyeron. Los efectos beneficiosos significativos aparecieron precozmente, entre 2 y 3 semanas después del inicio de la terapia. 

En el programa CANVAS, que comprende el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) y el CANVAS-Renal se analizaron los efectos de la canagliflozina en 10 142 pacientes, dos tercios de ellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular. El tratamiento se asoció con reducción significativa del riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (HR de 0.86; IC del 95%: 0.75 a 0.97). Este beneficio se observó en diversos subgrupos de pacientes, definidos según el nivel inicial de HbA1c, la albuminuria, y la duración y la intensidad del tratamiento para la diabetes tipo 2. Se comprobó una reducción significativa del riesgo de internación por IC (HR de 0.67; IC del 95%: 0.52 a 0.87).

En el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) se evaluaron 4401 pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular arteriosclerótica y enfermedad renal albuminúrica. Todos los criterios de valoración cardiovasculares predefinidos se redujeron significativamente. En el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58), con 17 160 pacientes que tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica o riesgo de enfermedad cardiovascular, la dapagliflozina no disminuyó el riesgo de eventos adversos cardiovasculares, pero redujo la tasa de mortalidad por causas cardiovasculares y de internación por IC (HR de 0.83; IC del 95%: 0.73 a 0.95). Los índices de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa se redujeron significativamente entre los pacientes de alto riesgo, es decir pacientes con IC y fracción de eyección (FE) reducida, y pacientes con antecedente de IAM. En el Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) se analizaron 8246 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida; el tratamiento con ertugliflozina no se asoció con efectos significativos sobre la mortalidad por causas cardiovasculares. Sin embargo, se registró una reducción significativa de primeras internaciones por IC (HR de 0.70; IC del 95%: 0.54 a 0.90). En un metanálisis de los cinco ensayos controlados con placebo de inhibidores de SGLT2 con 46 969 pacientes con diabetes tipo 2, 31 116 de ellos con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con reducciones significativas del riesgo de eventos cardíacos adversos mayores, de la mortalidad por causas cardiovasculares y de la internación por insuficiencia cardíaca. 

A diferencia de estos inhibidores de SGLT2, la sotagliflozina inhibe tanto el SGLT1 como el SGLT2. SGLT1 actúa en parte retardando la absorción intestinal de glucosa. En el Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure (SOLOIST-WHF) se evaluaron los efectos de la sotagliflozina en 1222 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedente reciente de internación por IC descompensada. El criterio principal de valoración, un parámetro integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares, la internación por IC y las consultas de urgencia por IC, se redujo en el grupo de sotagliflozina (HR de 0.67; IC del 95%: 0.52 a 0.85). En el Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk(SCORED) se evaluaron 10 584 pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica y riesgo alto de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica. El criterio principal de valoración (igual que para el SOLOIST-WHF) se redujo significativamente (HR de 0.74; IC del 95%: 0.63 a 0.88; figura 1).

Pacientes con insuficiencia cardíaca

En el ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) se analizaron específicamente pacientes con IC y FE del ventrículo izquierdo de menos de 40%; el 55% de los 4744 pacientes reclutados no tenían diabetes tipo 2. Los pacientes asignados aleatoriamente a dapagliflozina tuvieron reducciones significativas en la mortalidad por causas cardiovasculares o de internación por IC (HR de 0.74; IC del 95%: 0.65 a 0.85) y una reducción significativa, del 31%, en los índices de internación por IC. La mortalidad por cualquier causa y el agravamiento de la IC también se redujeron. Se observaron mejoras similares en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos no diabéticos, lo que indica que los beneficios cardiovasculares del inhibidor de SGLT2 son independientes de los efectos sobre la glucosa.

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) solo se reclutaron pacientes con disfunción sistólica más grave. Nuevamente, el beneficio cardíaco se observó tanto en pacientes con diabetes tipo 2, como en pacientes sin diabetes. Asimismo, los efectos favorables se observaron en diversos subgrupos de pacientes, definidos sobre la base de los niveles del fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B, la función renal y la glucemia al inicio del estudio. En un metanálisis con 8474 pacientes de los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced, el criterio de valoración integrado por la internación por IC o la mortalidad por causas cardiovasculares, se redujo significativamente y casi de manera idéntica entre los pacientes con diabetes y no diabéticos.

En el estudio SOLOIST-WHF se constataron mejoras en la evolución clínica en el subgrupo de 250 pacientes con diabetes y FE preservada que fueron asignados aleatoriamente a recibir sotagliflozina.

En el ensayo Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) participaron 5988 pacientes con IC crónica y FE preservada (40% o más), tratados con betabloqueantes, inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y estatinas. En el grupo de pacientes asignados aleatoriamente a empagliflozina, el criterio principal de valoración, integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares y la internación por IC, se redujo significativamente (HR de 0.79; IC del 95%: 0.69 a 0.90). Los beneficios de la empagliflozina fueron casi idénticos en sujetos diabéticos y no diabéticos. Un análisis conjunto de los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró beneficios en todo el espectro de FE (< 25% a 65%).

Pacientes con disfunción renal

Alrededor del 40% de los pacientes con diabetes tienen nefropatía; la diabetes es la principal causa de enfermedad renal crónica. El ensayo EMPA-REG OUTCOME mostró una reducción significativa en la aparición o el agravamiento de la función renal (HR de 0.61; IC del 95%: 0.53 a 0.70). En el ensayo EMPEROR-Reduced, los beneficios asociados con la empagliflozina se observaron en todo el espectro de función renal. En el programa CANVAS, la canagliflozina se asoció con una disminución reducida de la tasa de filtración glomerular y una reducción de la albuminuria. El CREDENCE, en el cual el criterio principal de valoración fue la función renal, se comprobó reducción significativa de la declinación de la función renal (HR de 0.70; IC del 95%: 0.59 a 0.82) y de la albuminuria. En el ensayo DECLARE-TIMI 58 se estudiaron pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción renal más temprana. La renoprotección proporcionada por dapagliflozina fue similar a la observada con empagliflozina y canagliflozina en pacientes con disfunción renal más grave. 

Un metanálisis de los cuatro ensayos clínicos (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program, CREDENCE y DECLARE–TIMI 58), con 38 723 pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con los pacientes que recibieron placebo, los que recibieron inhibidores de SGLT2 tuvieron una reducción significativa del riesgo de progresión a diálisis, trasplante o muerte debido a enfermedad renal (riesgo relativo [RR] de 0.67; IC del 95%: 0.52 a 0.86). El efecto beneficioso se observó en los cuatro ensayos, independientemente de la función renal inicial y en una amplia gama de cocientes de albúmina y creatinina en orina; además, fue independiente del efecto glucémico. En el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), el criterio de valoración renal integrado se redujo (HR de 0.56; IC del 95%: 0.45 a 0.68), al igual que la mortalidad por cualquier causa. Nuevamente, los efectos beneficiosos de la dapagliflozina ocurrieron en pacientes diabéticos y no diabéticos, y fueron independientes de la presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular y de la reducción de la glucosa. El ensayo EMPA-KIDNEY se interrumpió de manera prematura por evidencia firme de la eficacia.

Eventos adversos

Los efectos adversos más comunes de los inhibidores de SGLT2 son las infecciones genitales micóticas, atribuibles a la acción glucosúrica de estos agentes; estas infecciones son más frecuentes en mujeres. Otros efectos adversos menos comunes son las infecciones del tracto urinario y la pielonefritis. La cetoacidosis diabética es relativamente poco común, particularmente en pacientes de edad avanzada con depleción de volumen. Una forma de cetoacidosis en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2 es la cetoacidosis euglucémica, que no se acompaña de niveles de glucosa en sangre marcadamente elevados. En el programa CANVAS se observó una duplicación de la incidencia de amputaciones de miembros inferiores y un aumento de fracturas óseas en asociación con el uso de canagliflozina. Sin embargo, estas complicaciones no se observaron en el ensayo CREDENCE, y no se refirieron en el contexto del uso de otros inhibidores de SGLT2.

Recomendaciones para la práctica clínica

En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular arteriosclerótica establecida, múltiples factores de riesgo o enfermedad renal diabética, la American Diabetes Association recomienda el tratamiento con un inhibidor de SGLT2, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón o ambos para reducir el riesgo eventos cardiovasculares mayores. Las directrices de 2021 de la European Society of Cardiology y las guías de 2022 de la American Heart Association establecieron recomendaciones similares para el tratamiento de la IC.

La FDA aprobó el uso de empagliflozina para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y de internación por IC en adultos con IC, independientemente de la FE, en tanto que la dapagliflozina se recomienda en pacientes con FE reducida. La canagliflozina ha sido aprobada para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Una revisión detallada sugiere temprano de inhibidores de SGLT2 como terapia de primera línea en pacientes con IC recién diagnosticada y FE reducida. La dapagliflozina y la canagliflozina también han sido aprobadas por la FDA para reducir el riesgo de enfermedad renal terminal.

Conclusiones

Los inhibidores de SGLT2 han generado cambios importantes en el abordaje de pacientes con IC o con alto riesgo de presentar IC, enfermedad renal crónica o ambas. Además de las propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de enfermedad renal terminal en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.