Introducción

En estudios previos de observación, la variabilidad de la presión arterial (VPA) sistólica (VPAS) fue un factor predictivo importante de la morbilidad y la mortalidad. En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure-Lowering Arm (ASCOT-BPLA), el tratamiento basado en amlodipina redujo la incidencia de enfermedad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa, en comparación con el tratamiento a base de atenolol. Sin embargo, la pequeña diferencia en la presión arterial (PA) media entre los grupos no explicó las diferencias observadas en la evolución cardiovascular; en cambio, la VPAS entre las consultas surgió como un determinante importante en las diferencias registradas en la evolución clínica entre los dos esquemas de tratamiento.

Después de un seguimiento a largo plazo de 16 años se observó una reducción persistente de la mortalidad por accidente cerebrovascular (ACV) en los pacientes previamente asignados al tratamiento con amlodipina, pero aunque se registraron numéricamente menos muertes por enfermedad cardiovascular, la diferencia no fue significativa respecto del tratamiento con atenolol. En el presente estudio se analizaron los eventos no fatales y la mortalidad hasta 21 años de seguimiento. También se analizaron los hallazgos del subestudio ASCOT-10 en el que se recopilaron los datos sobre el tratamiento, la evolución clínica y el control de la PA en la cuarta parte de los participantes del estudio, después del final del ensayo. Se analizaron, también, los beneficios persistentes a largo plazo de la VPAS y la PA media sobre los eventos cardiovasculares fatales y no fatales, y sobre otras variables (fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca) a los 21 años se seguimiento. 

Pacientes y métodos

El estudio ASCOT-BPLA se diseñó con el objetivo de comparar dos estrategias de tratamiento antihipertensivo: a base de amlodipina (con el agregado de perindopril según necesidad [amlodipina]) y a base de atenolol (con el agregado de bendroflumetiazida según necesidad [atenolol]). La población estuvo conformada por hombres y mujeres hipertensos, de entre 40 y 79 años en el momento de la aleatorización, con al menos tres factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular, pero sin antecedente de enfermedad coronaria, angina de pecho, ACV o angina actualmente tratada, o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización. Los criterios principales de valoración fueron el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y la enfermedad coronaria fatal. Los pacientes fueron reclutados originalmente entre febrero de 1998 y mayo de 2000. En los países nórdicos, los participantes fueron reclutados en 686 consultorios familiares, mientras que en el Reino Unido e Irlanda, la mayoría de los participantes fueron remitidos desde consultorios familiares a los centros regionales para el estudio. La PA se midió durante todo el ensayo. En el BLPA participaron 19 257 pacientes. El BPLA se suspendió prematuramente en diciembre de 2004 (por recomendación del Data Safety and Monitoring Board) debido a una mortalidad significativamente mayor entre los pacientes asignados a tratamiento a base de atenolol, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento a base de amlodipina. En la cohorte del ASCOT (ASCOT Legacy Cohort) para el seguimiento a largo plazo solo se incluyeron 8580 participantes del Reino Unido, quienes fueron originalmente asignados aleatoriamente a uno de los dos esquemas de tratamiento de la PA. Todos estos individuos fueron seguidos hasta el final del BPLA, período durante el cual murieron 717 de ellos; los que aceptaron participar en el seguimiento a largo plazo (amlodipina, n = 4305; atenolol, n = 4275) fueron seguidos hasta el deceso o la internación (NHS England y Public Health Scotland). Para el presente estudio se indagaron todas las muertes u hospitalizaciones notificadas después del ensayo, pero antes del 31 de enero de 2019. Se analizaron datos de 7092 participantes con registros completos.

Se utilizaron todos los registros de PA disponibles durante las visitas del ensayo de 5 años (n = 100 933), con una mediana de 13 visitas por participante (tres registros de PA por visita en la mayoría de los casos), con el objetivo de estimar la presión arterial sistólica (PAS) y la desviación estándar (DE) de la PAS media entre visitas (una estimación de la VPAS) y las desviaciones estándar de la PAS media para cada sujeto del ASCOT Legacy. Para este estudio solo se analizaron los datos correspondientes a las DE. Los objetivos fueron, en primer lugar, determinar el impacto de la VPAS y la PA media en el seguimiento prolongado posterior a la investigación sobre la evolución cardiovascular, y, en segundo lugar, comparar el tiempo transcurrido hasta el primer evento cardiovascular entre los pacientes asignados al tratamiento con amlodipina y atenolol (ACV fatal y no fatal, IAM no fatal y enfermedad coronaria fatal, eventos coronarios totales, insuficiencia cardíaca fatal y no fatal, eventos y procedimientos cardiovasculares, fibrilación auricular, mortalidad por causas cardiovasculares y mortalidad por cualquier causa). En 2011-2012, a los 6 años del cierre del ensayo y como parte del estudio ASCOT-10, se identificó un subgrupo de supervivientes (n = 2156) de 18 centros regionales que habían participado en el ensayo original en el Reino Unido; estos participantes fueron invitados a completar un cuestionario sobre salud y tratamientos actuales; en 414 de ellos se evaluó la PA de manera presencial y se hicieron estudios de laboratorio de rutina. Para los análisis estadísticos se incluyeron todos los participantes del ASCOT del Reino Unido. Se efectuó análisis de supervivencia a partir de los 5.5 años posteriores al inicio, sin ajustar y ajustado según los factores de confusión iniciales. Para la evaluación de la evolución a largo plazo de los tratamientos aleatorios del ensayo original, se comparó la primera incidencia de cada criterio de valoración entre los grupos de tratamiento antihipertensivo. Los análisis de supervivencia se llevaron a cabo utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox del tiempo desde el inicio (aleatorización) hasta la primera aparición de ACV fatal y no fatal, enfermedad coronaria fatal y no fatal, eventos coronarios totales, insuficiencia cardíaca fatal y no fatal, eventos cardiovasculares en general, fibrilación auricular, mortalidad por causas cardiovasculares y mortalidad por cualquier causa. 

Resultados

En el ensayo ASCOT se analizaron 19 257 pacientes, 8580 de ellos de Inglaterra, Gales o Escocia, de los cuales 7092 estaban vivos y dieron su consentimiento para el seguimiento adicional al final del ensayo. Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 17 años (rango intercuartílico de 9 a 19), con un máximo de 21 años. Los 8580 participantes del Reino Unido tenían 64 años en promedio al ingresar al ensayo y la mayoría eran hombres (81%). Al inicio del estudio, la PA media fue de 162/92 mm Hg (DE 18/10). El 27%, 12% y 20% de los enfermos tenían diabetes, antecedente de ACV o AIT (12%) y otras enfermedades vasculares, respectivamente. Durante el ensayo, las diferencias en la PAS media entre los dos grupos de tratamiento fueron pequeñas (amlodipina, 136.3 [DE 9.9] mm Hg frente a 138.0 [DE 10] mm Hg en el grupo de atenolol; p < 0.001). Las diferencias en la VPAS fueron mayores y significativas (amlodipina, 10.8 [DE 4.4]; atenolol, 12.8 [DE 4.8]; p < 0.001). En los análisis ajustados, la PAS media durante el ensayo fue un parámetro predictivo significativo de la evolución cardiovascular a largo plazo luego de finalizado el estudio: eventos cardiovasculares totales (hazard ratio [HR] de 1.14; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.10 a 1.17, p < 0. 001), ACV total (HR de 1.19; IC 95%: 1.11 a 1.26, p < 0.001), IAM no fatal y enfermedad coronaria fatal (HR de 1.19; IC 95%: 1.12 a 1.27, p < 0.001) y mortalidad por causas cardiovasculares (HR de 1.22; IC 95%: 1.16 a 1.29, p < 0.001) por cada aumento de la DE en 10 mm Hg en la PAS media. En el modelo con ajuste según la PAS media durante el ensayo, la VPAS fue un factor predictivo incluso más fuerte: HR de 1.22 (IC del 95%: 1.18 a 1.26, p < 0.001) para los eventos cardiovasculares totales, de 1.2 (IC 95%: 1.11 a 1.29, p < 0.001) para el ACV total, de 1.25 (IC 95%: 1.16 a 1.35, p < 0.001) para el IAM no fatal y la enfermedad coronaria fatal, y de 1.28 (IC 95%: 1.20 a 1.37, p < 0.001) para la mortalidad por causa cardiovascular por cada DE de aumento de 5 mm Hg en la VPAS. Los análisis por tercios de la PAS media y la VPAS confirmaron que la VPAS fue un determinante más fuerte del riesgo de eventos cardiovasculares, respecto de la PAS media. Entre los participantes con PAS media durante el ensayo < 140 mm Hg, aquellos en el tercio más alto de VPA, en comparación con el tercio más bajo, tuvieron un aumento absoluto del 16% en los eventos cardiovasculares durante los 15 años de seguimiento posterior al ensayo (17 eventos por cada 1000 años-paciente). El 53% de todos los eventos cardiovasculares ocurrieron en sujetos con PA en los niveles recomendados por las guías contemporáneas (PAS < 140 mm Hg), es decir que no eran candidatos a tratamiento adicional. Los sujetos con PAS media inferior a 133 mm Hg durante un período de 5 años tuvieron un exceso de riesgo de 31% y 65% de eventos cardiovasculares totales, cuando la VPAS estuvo entre 9.3 y 13 y ≥ 13 mm Hg, respectivamente. La prueba formal de interacción entre la PA media y la VPA fue estadísticamente significativa (p < 0.001 en el modelo sin ajuste; p = 0.012 en el modelo con ajuste). En un análisis posterior en el cual se consideró como objetivo de tratamiento el valor de PA < 130/80 mm Hg, sugerido por diversas guías, mostró resultados similares. Durante el seguimiento de 20 años, los pacientes que recibieron tratamiento con amlodipina (frente a atenolol) tuvieron un riesgo significativamente reducido de ACV (HR de 0.82; IC 95%: 0.72 a 0.93, p = 0.003), eventos y procedimientos cardiovasculares en su totalidad (HR de 0.93; IC 95%: 0.88 a 0.98, p = 0.008), eventos coronarios totales (HR de 0.92; IC 95%: 0.86 a 0.99, p = 0.024) y fibrilación auricular (HR de 0.91; IC 95%: 0.83 a 0.99; p = 0.30). Para la mortalidad por causas cardiovasculares, el HR fue de 0.91 (IC 95%: 0.82 a 1.01; p = 0.073). En cambio, no hubo diferencias significativas en la incidencia de IAM no fatal y enfermedad coronaria fatal, insuficiencia cardíaca o mortalidad por cualquier causa. En los análisis de sensibilidad, al analizar el tiempo transcurrido hasta la aparición de eventos, con restricción al período de seguimiento posterior al ensayo en los 7092 participantes que estaban vivos al final del ensayo y que tuvieron al menos 3 visitas en las que se registraron mediciones de la PA, los resultados fueron concordantes, es decir que los enfermos que recibieron tratamiento con amlodipina (frente a atenolol) tuvieron un riesgo significativamente reducido de ACV (HR de 0.84; IC 95%: 0.73 a 0.98, p = 0.028), eventos y procedimientos totales (HR de 0.93; IC 95%: 0.87 a 0.99, p = 0.022), eventos coronarios totales (HR de 0.93; IC 95%: 0.86 a 1.01; p = 0.078] y fibrilación auricular (HR de 0.89; IC 95%: 0.81 a 0.98; p = 0.015). Los niveles de PA fueron similares 6 años después de la finalización del ensayo entre los pacientes tratados anteriormente con amlodipina, en comparación con los que recibieron atenolol (140.6/75.1 mm Hg y 139.9/75.9 mm Hg, respectivamente). Un porcentaje alto de participantes previamente asignados a uno de los tratamientos cambiaron la terapia. 

Discusión y conclusión

La VPAS es un factor predictivo importante de la evolución cardiovascular. El seguimiento para el análisis de la morbilidad y la mortalidad en los participantes del Reino Unido se ha extendido hasta por 21 años para determinar los efectos del control de la PAS media y de la VPAS en los pacientes asignados al tratamiento con amlodipina o atenolol. Se confirmó que la VPAS es un fuerte predictor de la evolución cardiovascular, incluso entre los sujetos con PAS controlada. Los beneficios a largo plazo del tratamiento con amlodipina, en comparación con el tratamiento con atenolol, para la reducción de los eventos cardiovasculares parecen estar mediados principalmente por un efecto sobre la VPAS. Según las guías actuales, las decisiones para el tratamiento en pacientes hipertensos están determinadas por los niveles de PAS y PA diastólica. Los resultados de los estudios analizados, sin embargo, proporcionan evidencia sólida de que la VPAS es un determinante mucho más fuerte de la evolución cardiovascular, ya que al menos la mitad de todos los eventos cardiovasculares ocurrieron en individuos con PA controlada, pero con VPAS alta. Se sugiere que el corte de la DE para la VPAS de 13 o más en pacientes con PA controlada durante un período puede, per se, sugerir la necesidad de actuar sobre el exceso de riesgo; no obstante, se requieren más investigaciones para establecer el papel de la VPAS como un nuevo paradigma para determinar los umbrales y objetivos del tratamiento antihipertensivo.