Introducción

Las estatinas constituyen el pilar terapéutico fundamental para la reducción de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y para la prevención cardiovascular primaria y secundaria. En las guías revisadas de la última década, los objetivos de tratamiento del LDLc han disminuido constantemente, tanto para pacientes de alto riesgo como para aquellos de muy alto riesgo, de modo que suelen indicarse estatinas de alta intensidad o esquemas combinados con estatinas y ezetimibe. El ezetimibe es el fármaco más comúnmente utilizado cuando no se logra el objetivo del tratamiento con la monoterapia con estatinas o cuando el paciente presenta intolerancia a estas. Las posibles diferencias en la eficacia y la tolerabilidad de las combinaciones de estatinas de menor intensidad más ezetimibe, respecto de estatinas de mayor intensidad, siguen siendo tema de debate. En el estudio reciente Randomized comparison of the efficacy and safety of lipid-lowering therapy with statin monotherapy versus statin-ezetimibe combination for high-risk cardiovascular disease (RACING), se comparó la no inferioridad de la combinación de estatina más ezetimibe, respecto de la terapia con estatinas en el doble de dosis. En dicha investigación, el uso de 10 mg de rosuvastatina más 10 mg de ezetimibe no fue inferior en eficacia a la monoterapia con el doble de dosis de estatinas, aunque el esquema combinado probablemente se acompañe de un mejor perfil de seguridad. En el Treating to New Target (TNT), el tratamiento con estatinas en dosis altas generó más eventos adversos, en comparación con la administración de estatinas en dosis bajas; en cambio, la combinación de ezetimibe tuvo efectos mínimos sobre la seguridad. El objetivo de esta revisión sistemática con metanálisis fue comparar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con 5 mg de rosuvastatina más 10 mg de ezetimibe (R5E), respecto de 20 mg de rosuvastatina (R20), en términos de la reducción de la concentración de LDLc, a partir de ensayos controlados aleatorizados.

Métodos

Para el estudio se aplicaron las directrices de 2009 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis(PRISMA). Los artículos se identificaron a partir de búsquedas en PubMed, Embase, Cochrane, la Web of Sciences y SCOPUS; estas se realizaron entre el 5 de marzo de 2022 y el 4 de abril de 2022. Se consideraron artículos efectuados con seres humanos, con diseño controlado y aleatorizado, y en los cuales se aportaban datos sobre la eficacia o la tolerabilidad de los dos esquemas terapéuticos. Solo se analizaron estudios publicados en inglés. Se tuvieron en cuenta el país en el que se efectuó el estudio, el número y las características de los participantes, el tipo y la dosis de los fármacos indicados, la duración del tratamiento, los parámetros lipídicos y los efectos adversos, posiblemente relacionados o no con los fármacos en estudio. Los parámetros lipídicos consistieron en el LDLc, el colesterol total (CT), los triglicéridos (TG) y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El sesgo de publicación se analizó mediante gráficos en embudo. El criterio principal de valoración fue la reducción porcentual en los niveles de LDLc, en tanto que los criterios secundarios de valoración fueron parámetros combinados de efectos adversos compuestos. Se consideraron específicamente los síntomas relacionados con los músculos, la elevación de la creatina quinasa (> 5 a 10 veces por encima del límite superior de lo normal) y la elevación de la prueba de función hepática (> 3 veces por encima del límite superior de normalidad). Los criterios terciarios de valoración fueron la reducción porcentual del CT y los TG, la elevación porcentual del HDLc y las tasas de efectos adversos de cualquier tipo y relacionados con el fármaco. Se realizó un metanálisis de efectos aleatorios con el método de máxima verosimilitud limitada. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante los estadísticos tau² e I².

Resultados

Se identificaron 784 artículos, 7 de los cuales fueron aptos para la presente revisión. Los 7 estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorizados (6 de Corea y uno de varios países). Los participantes tenían diabetes mellitus, hipercolesterolemia o riesgo cardiovascular alto o moderadamente alto. En uno de los trabajos se reclutaron pacientes con síndromes coronarios agudos. El tratamiento farmacológico generalmente se mantuvo entre 6 y 8 semanas, excepto en un estudio en el que se mantuvo durante 6 meses. Se dispuso de datos sobre eficacia hipolipemiante y tolerabilidad en 6 y 3 investigaciones, respectivamente. Los gráficos en embudo no mostraron sesgo de publicación para ninguna de las variables de valoración.

Efectos de los dos esquemas terapéuticos sobre el LDLc y tolerabilidad

Según 5 estudios (I² = 0%; p para heterogeneidad = 0.70), el porcentaje de reducción del LDLc no difirió entre el uso de R5 y R20 (modelo de efecto común; diferencia de medias estandarizada [DME] de 0.08; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.09 a 0.26; p = 0.35). Según 3 investigaciones (I² = 0%; p para heterogeneidad = 0.84), el riesgo de efectos adversos compuestos (modelo de efectos comunes; odds ratio [OR] de 0.50; IC 95%: 0.15 a 1.72; p = 0.27) de la combinación no fue diferente en comparación con el grupo de monoterapia. El riesgo de efectos adversos relacionados con los fármacos o de cualquier efecto adverso también fue similar en ambos grupos.

Efectos de los dos esquemas terapéuticos sobre los restantes parámetros lipídicos

De acuerdo con los resultados de 4 estudios (I² = 47%; p para heterogeneidad = 0.13), el porcentaje de reducción del CT fue mayor en el grupo de R5 (modelo de efecto común; DME de 0.22; IC 95%: 0.04 a 0.41; p = 0.02). El porcentaje de reducción de los TG de los dos esquemas de tratamiento (I² =89%; p para heterogeneidad < 0.01) no difirió (modelo de efectos aleatorios; DME de -0.27; IC 95%: -0.84 a 0.30; p = 0.36). Los porcentajes de elevación del HDLc (I² = 0%; p para heterogeneidad = 0.85) no fueron diferentes entre los dos grupos (modelo de efecto común; IC 95%: -0.20 a 0.17; p = 0.86).

Discusión y conclusión

No se dispone de ensayos controlados aleatorizados de comparación de eventos cardiovasculares en relación con el uso de 5 mg de rosuvastatina más 10 mg de ezetimibe, respecto de la administración de 20 mg de rosuvastatina. Además, los estudios en los que se compararon esquemas combinados con ezetimibe y monoterapia equivalente con estatinas, en términos de la reducción similar de los niveles de LDLc, han sido muy limitados. Por lo tanto, el presente metanálisis tuvo por objetivo comparar la eficacia y la tolerabilidad de estos dos regímenes de tratamiento. Se comprobó que la reducción de los niveles de LDLc no difirió entre los dos esquemas, que el riesgo de efectos adversos compuestos fue similar en los dos grupos, y que la reducción del CT fue más pronunciada con el esquema combinado respecto de la monoterapia con el doble de dosis de rosuvastatina. En cambio, la reducción de los TG y el aumento del HDLc fueron similares en ambos grupos. Los resultados de este metanálisis confirman, por primera vez, que el tratamiento combinado con 5 mg de rosuvastatina más 10 mg de ezetimibe se asocia con eficacia y tolerabilidad muy comparables a las que se logran con la administración de 20 mg de rosuvastatina.