Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) tienen una prevalencia elevada y son una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. La etiología y progresión de estas enfermedades son complejas y se asocian con factores conductuales, psicosociales, ambientales y biológicos. La microbiota intestinal (MI) y los metabolitos derivados tienen una relación estrecha con las ECV y participan en la homeostasis cardiovascular, la reparación cardíaca posinfarto, el crecimiento de la trombosis y la regulación de la presión arterial. La MI tiene la capacidad de regular los receptores adrenérgicos y viceversa. Los ácidos biliares (AB) también están involucrados en las ECV, y dependiendo de su afinidad por el agua y concentración, pueden tener efectos cardiotóxicos o cardioprotectores. La eubiosis intestinal contribuye a la homeostasis cardíaca. El desequilibrio de la MI tiene el efecto contrario y puede desencadenar y empeorar las ECV. La estrecha relación que existe entre todos estos factores se denomina eje microbiota-intestino-corazón. 

Este artículo describe la relación entre los AB, las ECV y el eje microbiota-intestino-corazón. Además, se proponen nuevas estrategias terapéuticas para las ECV basadas en esta relación. 

Ácidos biliares y sus receptores

Los AB se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y se almacenan en la vesícula biliar. Estas sustancias participan en el metabolismo de los lípidos y colesterol, el flujo biliar y diversas vías de señalización celular. Los AB hidrofóbicos tienen efectos cardiotóxicos y su aumento en sangre se asocia con insuficiencia cardíaca, disfunción cardíaca, arritmia e hipertrofia cardíaca. Por el contrario, los AB hidrofílicos muestran propiedades cardioprotectoras que pueden contrarrestar los efectos perjudiciales causados por el aumento del nivel de AB. El ácido ursodesoxicólico es el AB más hidrofílico y se ha demostrado que previene las arritmias, mejora el flujo sanguíneo y protege contra la lesión por reperfusión. El desequilibrio entre los AB primarios y secundarios también tiene consecuencias adversas para la salud cardíaca. Estudios de laboratorio muestran que la exposición a AB hidrofóbicos provoca daño a las mitocondrias cardíacas y altera el cronotropismo. 

Los receptores de AB se encuentran en la vesícula biliar, el íleon, el colon, el corazón, el cerebro y el tejido adiposo. Se dividen en dos grupos: los receptores nucleares y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Los receptores nucleares incluyen los receptores X farnesoide (FXR, por sus siglas en inglés), los receptores X de pregnano (PXR, por sus siglas en inglés), los receptores de vitamina D y los receptores X hepáticos (LXR, por sus siglas en inglés), mientras que los GPCR incluyen el receptor 5 acoplado a la proteína G de Takeda (TGR5, por sus siglas en inglés), los receptores muscarínicos y receptores S1P. Los FXR son activados principalmente por AB hidrofóbicos, tienen funciones antiaterogénicas, mejoran los perfiles lipídicos e influyen en la tensión vascular. Además, regulan la homeostasis de los AB, el gasto energético, la inflamación, y el metabolismo de la glucosa y el colesterol. Los PXR se ligan al AB hidrofóbico ácido litocólico y regulan el metabolismo lipídico y energético; su activación previene la obesidad y la resistencia a la insulina. Además, junto con los PXR participan en la eliminación de la toxicidad inducida por AB. La activación del receptor de vitamina D protege a las células de un mayor daño en la lesión hepática colestásica, ya que inhibe la transcripción de CYP7A1 en hepatocitos. La expresión de este receptor en los miocitos es fundamental para la función cardíaca normal y su ausencia se asocia con ECV. Los LXR son antiaterogénicos y contribuyen a la homeostasis del colesterol y AB. Se activan por oxiesteroles endógenos y derivados oxidados del colesterol, lo que promueve la actividad de CYP7A1. El TGR5 tiene funciones antiaterogénicas y su activación por el ácido taurolitocólico suprime la inflamación y reduce la formación de placas de ateroma en el corazón. Los receptores muscarínicos están involucrados en la regulación de la frecuencia cardíaca, así como la contractilidad y el ritmo miocárdicos. La activación de los receptores S1P brinda protección a los cardiomiocitos durante la lesión por isquemia/reperfusión.

Eje microbiota-intestino-corazón

El eje microbiota-intestino-corazón sirve de nexo entre la disbiosis intestinal y las ECV. Las bacterias intestinales pueden regular la síntesis y biotransformación de los AB. El desequilibrio en la MI favorece el crecimiento de bacterias que aumentan los niveles de AB y producen metabolitos tóxicos que conducen a hipertensión, aterosclerosis, angina de pecho inestable e insuficiencia cardíaca. El exceso de AB altera la función y el metabolismo de los cardiomiocitos, las células endoteliales vasculares y las células del músculo liso vascular, disminuye el cronotropismo y el inotropismo, y aumenta el riesgo de arritmias. La disbiosis intestinal también se asocia con alteración en la barrera intestinal, que facilita la entrada de toxinas a la sangre y genera un estado inflamatorio que promueve y agrava las ECV. Por el contrario, la eubiosis intestinal permite la producción de compuestos fundamentales para la homeostasis cardíaca, como por ejemplo los ácidos grasos de cadena corta. Asimismo, los AB tienen propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras con capacidad para regular la composición de la MI. La dieta es un factor clave entre la relación de la MI y los AB. La obstrucción biliar genera un estado de desequilibrio del microbioma intestinal con consecuencias adversas para la salud. El equilibrio entre la MI, los AB y la dieta influye en las susceptibilidad a la enfermedad y el fenotipo cardiometabólico. 

Asociación entre los AB y la MI

La obstrucción del flujo biliar favorece la proliferación bacteriana y la aparición de lesiones en la mucosa del intestino delgado, lo que provoca translocación bacteriana, en particular en el hígado, pulmón y bazo, e infección sistémica. Según estudios, esto puede inhibirse mediante la administración de AB. Los FXR tienen un papel clave en la protección del intestino delgado distal de la invasión bacteriana, asimismo los agonistas de este receptor pueden prevenir el deterioro epitelial y la translocación bacteriana en pacientes con deterioro del flujo biliar. Se ha demostrado que los AB tienen la capacidad para modular de forma directa e indirecta el crecimiento bacteriano intestinal y la ecología microbiana. 

La MI participa del metabolismo primario y secundario de los AB y puede inhibir la síntesis de estos en el hígado. Además, se ha demostrado que influye en la composición de los AB en varias partes de la circulación enterohepática, en particular en los compartimentos con mayor número de bacterias. 

Papel de la MI y sus metabolitos en las ECV

Estudios muestran que la MI y sus metabolitos están relacionados con diversas ECV, incluida la hipertensión arterial, la aterosclerosis, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca. La composición de la MI de los pacientes con hipertensión arterial es diferente de las personas sanas, y se caracteriza por la poca diversidad y menor abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta y por la mayor abundancia de bacterias gramnegativas. Se ha detectado la presencia de bacterias intestinales en las lesiones ateroscleróticas y los AB pueden acelerar la progresión de la aterosclerosis. La MI de los pacientes con enfermedad coronaria se caracteriza por la menor abundancia de bacterias del filo Bacteroidetes y una mayor abundancia de bacterias del filo Firmicutes. La aparición y progresión de la angina de pecho inestable y la insuficiencia cardíaca están influenciadas por la MI. Se ha postulado que la insuficiencia cardíaca puede provocar alteraciones en la mucosa intestinal que a su vez son responsables de la inflamación sistémica característica de la insuficiencia cardíaca. Los metabolitos derivados del intestino también tienen un papel importante y se encuentran en niveles elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca. 

Estrategia novedosa para las ECV asociadas con los AB a través del eje microbiota-intestino-corazón

La conexión entre la microbiota, el intestino y el corazón permite probar nuevas estrategias terapéuticas para las ECV. Para regular la MI y sus metabolitos se pueden usar probióticos, prebióticos y el trasplante de microbiota fecal. La dieta también puede utilizarse para reducir el riesgo de problemas cardiovasculares y favorecer el estado de eubiosis intestinal. El ácido ursodesoxicólico es un AB hidrofílico que presenta propiedades cardioprotectoras, reduce los niveles de colesterol y tiene efectos antiinflamatorios y vasodilatadores. Además, contrarresta los efectos perjudiciales de los niveles elevados de AB. Estudios destacan su potencial terapéutico en la insuficiencia cardíaca y las arritmias ventriculares vinculadas con la colestasis intrahepática del embarazo. Estudios muestran que la administración de ácido tauroursodesoxicólico puede revertir las alteraciones cardiometabólicas inducidas por una dieta rica en grasas y mitigar los aneurismas de la aorta abdominal. El uso de agonistas de los FXR podría ser útil por sus efectos antiateroscleróticos. La activación de este receptor modula la inflamación, así como el metabolismo de los lípidos, glucosa y AB en el hígado y el sistema cardiovascular. 

Conclusiones 

Los AB tienen una relación estrecha con las ECV y actúan principalmente a través del eje microbiota-intestino-corazón. La MI tiene la capacidad de producir metabolitos que actúan sobre el corazón: en estado de disbiosis son cardiotóxicos, mientras que en eubiosis son cardioprotectores. El eje microbiota-intestino-corazón es un nuevo blanco terapéutico para las ECV. En este sentido, los tratamientos que pueden ser viables incluyen la modificación de la MI, el trasplante de microbiota fecal, la regulación de la dieta y el uso racional de los AB y sus blancos. Se debe priorizar el tratamiento personalizado y las terapias combinadas y no dirigidas a un único objetivo.