Conceptos Categóricos

GLIBURIDA, GLIMEPIRIDA, METFORMINA Y RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES NO LETALES

Resúmenes amplios

GLIBURIDA, GLIMEPIRIDA, METFORMINA Y RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES NO LETALES


Taichung, Taiwán (Republica Nacionalista China)
En los enfermos con diabetes tipo 2, el tratamiento con metformina o glimepirida, respecto de la monoterapia con gliburida, se asocia con reducción del riesgo de eventos cardiovasculares no fatales.

Diabetes Metabolism Research and Reviews

Autores:
Hung YC, Linc CC, Chen CC

Institución/es participante/s en la investigación:
China Medical University Hospital

Título original:
Oral Hypoglycemic Agents and the Development of Non-Fatal Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Título en castellano:
Agentes Hipoglucemiantes Orales y Aparición de Eventos Cardiovasculares No Fatales en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.53 páginas impresas en papel A4
Introducción
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2, un trastorno cada vez más común en todo el mundo. Diversos estudios demostraron que el control intensivo de la glucemia disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares a largo plazo.
La metformina es un agente antidiabético oral que se asocia con efectos cardioprotectores, según los resultados del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). En dos trabajos, la metformina redujo la mortalidad por cualquier causa y los eventos cardiovasculares en los enfermos con diabetes, respecto de la terapia con sulfonilureas (SU). En ausencia de contraindicaciones, la metformina representa la opción farmacológica de primera línea para controlar la hiperglucemia al momento del diagnóstico de diabetes.
La gliburida y la glimepirida son SU utilizadas con frecuencia en los sujetos con diabetes tipo 2; se asocian con diferencias importantes respecto de la metformina, en términos del riesgo de hipoglucemia y de los efectos sobre el preacondicionamiento del miocardio a la isquemia. Sin embargo, para la evolución cardiovascular, los estudios de observación con estos agentes revelaron resultados contradictorios.
Si bien en el UKPDS se observó un mayor riesgo de mortalidad en los enfermos diabéticos tratados con SU y metformina, en comparación con los sujetos tratados únicamente con SU, la interpretación de estos hallazgos es complicada porque los pacientes asignados a la terapia combinada, seguramente, presentaban enfermedad más grave. Por su parte, la dificultad para conocer con precisión los índices de adhesión y las modificaciones terapéuticas fueron, sin duda, desventajas importantes en los trabajos retrospectivos. En función de las limitaciones mencionadas, en el presente estudio los autores analizaron la relación entre el tratamiento y la aparición de eventos cardiovasculares (CV) no fatales, en vez de la mortalidad de causa cardiovascular, en pacientes con diabetes tipo 2 tratados sólo con metformina, glimepirida o gliburida durante todo el período de seguimiento.
Pacientes y métodos
El Taiwan National Health Insurance (NHI) se inició en 1996 y abarcó a casi el 99% de la población del país, en 1998. Para el presente estudio se incluyeron los pacientes con diagnóstico de diabetes, según la International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). En forma retrospectiva se seleccionaron los pacientes de más de 30 años sin antecedentes CV, tratados por primera vez con metformina, glimepirida o gliburida entre 1998 y 2007. El seguimiento se prolongó hasta la aparición de eventos CV (enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca) o hasta finales de 2009. Se excluyeron los sujetos con enfermedad renal crónica, cirrosis y cáncer, así como los enfermos seguidos durante menos de medio año. La muestra para los análisis abarcó 595 pacientes tratados únicamente con metformina, 234 enfermos que sólo recibieron glimepirida y 330 individuos que sólo utilizaron gliburida durante todo el período de seguimiento.
Se tuvieron en cuenta las enfermedades intercurrentes, tales como hipertensión arterial y dislipidemia, y la utilización de fármacos antihipertensivos, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes.
Las diferencias en la evolución CV entre las tres cohortes se analizaron con modelos de ANOVA y con pruebas de chi al cuadrado. La incidencia total de enfermedad CV se calculó por cada 1 000 personas/años (M/P/A). Se estimó la incidencia acumulada de eventos CV y se calcularon los hazard ratios (HR) mediante modelos proporcionales de Cox.
Resultados
Los enfermos tratados con gliburida, glimepirida y metformina tenían 60.5, 59.2 y 58.7 años en promedio, respectivamente. El porcentaje de mujeres fue más alto en el grupo de metformina; aproximadamente el 65% de todos los enfermos presentaba hipertensión arterial. La frecuencia de dislipidemia fue más alta (43.5%) entre los enfermos que recibieron metformina.
La incidencia global de eventos CV no fatales fue mayor en los pacientes que utilizaron gliburida (169.1 por M/P/A), seguida por los sujetos tratados con glimepirida y metformina (95.24 y 49.08 por M/P/A, respectivamente). Las diferencias se observaron tanto en los hombres como en las mujeres.
En el grupo de participantes más jóvenes, la metformina se asoció con el riesgo más bajo de eventos CV no fatales (HR = 0.39); en cambio, la glimepirida tendió a aumentar dicho riesgo (HR = 1.06), respecto de la gliburida. En los pacientes de edad avanzada (51 a 70 años y 71 años o más), respecto de la gliburida, la glimepirida y la metformina se asociaron con un riesgo significativamente más bajo de aparición de eventos CV no fatales. La incidencia acumulada de enfermedad CV no fatal fue mayor entre los sujetos que recibieron gliburida, en relación con la registrada en las otras dos cohortes (p < 0.0001; Figura 1). En comparación con los enfermos tratados con gliburida, los HR ajustados fueron de 0.52 (intrevalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.40 a 0.69) y de 0.31 (IC 95%: 0.24 a 0.40) entre los individuos que utilizaron glimepirida y metformina, respectivamente.
Discusión
Según los hallazgos del presente estudio, los enfermos con diabetes tipo 2 tratados con metformina y glimepirida tienen un riesgo considerablemente más bajo de presentar eventos CV no fatales, en comparación con los pacientes que reciben gliburida.
La metformina se considera la terapia farmacológica de primera línea para estos pacientes; dos amplios estudios retrospectivos anteriores mostraron que el tratamiento con metformina reduce la mortalidad por cualquier causa y los eventos CV, respecto de la terapia con SU. En un trabajo anterior, la metformina evitó más eventos CV no fatales, en comparación con la gliburida.
La metformina reduce la glucemia al inhibir la gluconeogénesis y al aumentar la acción de la insulina en el tejido adiposo y en los músculos periféricos. Si bien los mecanismos involucrados en los efectos cardioprotectores no se han definido con precisión, es posible que la activación de los receptores para la adenosina, de la PI3K/Akt y de la quinasa activada por AMP (AMPK) explique, al menos en parte, algunos de ellos. La mayor disponibilidad de óxido nítrico y los efectos directos del fármaco sobre el complejo mitocondrial I y los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) también estarían involucrados.
Un metanálisis previo, sin embargo, no refirió una disminución de la mortalidad cardiovascular ni de la frecuencia de eventos cardiovasculares, en relación con el uso de metformina. Estas observaciones, no obstante, deben interpretarse con cautela ya que en la revisión sólo se incluyeron 13 estudios; además, el número de eventos CV fue limitado.
Las SU, por su parte, representan la primera alternativa a la metformina cuando ésta está contraindicada o cuando no resulta eficaz. Los hallazgos de los estudios que evaluaron la seguridad CV de las SU, empero, han sido discordantes. Estas diferencias podrían obedecer a las características particulares de cada droga, en términos del riesgo de hipoglucemia y de la selectividad por los receptores específicos. Por estos motivos, añaden los expertos, el análisis de las SU como clase de fármacos no parece apropiado. En el presente trabajo se estudiaron la eficacia y la seguridad de la gliburida y de la glimepirida, dos SU con diferentes efectos sobre el preacondicionamiento del miocardio. De hecho, en una investigación anterior, la gliburida, no así la glimepirida, suprimió este efecto; además, la gliburida se asoció con un riesgo más alto de hipoglucemia, respecto de otros hipoglucemiantes. Ambas diferencias serían responsables, en parte, de la evolución CV más adversa en los pacientes tratados con gliburida.
A diferencia de otros trabajos anteriores, en la presente investigación se analizaron cohortes de enfermos tratados únicamente con uno de los tres agentes durante la totalidad del seguimiento. Cabe destacar, sin embargo, que para lograr este fenómeno se debió excluir a un número importante de sujetos registrados.
En el trabajo se efectuó el ajuste correspondiente según diversos factores de confusión que pueden afectar la evolución CV, por ejemplo el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina, antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes, estatinas, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes.
En conclusión, los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina y glimepirida tienen un riesgo sustancialmente más bajo de presentar eventos CV no fatales, en comparación con los sujetos que reciben gliburida. Por lo tanto, los autores concluyen señalando que, en ausencia de contraindicaciones, la metformina representa el agente de primera línea para lograr el control de la glucemia.
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