Conceptos Categóricos

CINACALCET EN EL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO POR RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO

Resúmenes amplios

CINACALCET EN EL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO POR RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO


Aarhus, Dinamarca
El tratamiento con cinacalcet durante 3 años se asoció con una disminución de la parathormona en forma dependiente de la dosis, con buena seguridad y tolerabilidad, por lo que podría ser una alternativa terapéutica adecuada en individuos con hipofosfatemia ligada al X e hiperparatiroidismo secundario.

Case Reports in Endocrinology (479641):1-5

Autores:
Grove-Laugesen D, Rejnmark L

Institución/es participante/s en la investigación:
Aarhus University Hospital

Título original:
Three-Year Successful Cinacalcet Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in a Patient With X-Linked Dominant Hypophophatemic Rickets: A Case Report

Título en castellano:
Tratamiento Eficaz del Hiperparatiroidismo Secundario con Cinacalcet durante 3 Años en Pacientes con Raquitismo Hipofosfatémico Ligado al X Dominante: Informe de un Caso

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.84 páginas impresas en papel A4
Introducción
El raquitismo hipofosfatémico familiar es un trastorno hereditario, poco frecuente, que cursa con disminución de fosfato a nivel renal y bajos niveles de calcitriol, hipofosfatemia y alteración de la mineralización ósea, que genera deformidad grave de los huesos y retraso del crecimiento desde la niñez, con piernas arqueadas y cortas. En adultos, suele aparecer osteomalacia, con dolor óseo y artralgias por las deformidades articulares; también, son frecuentes los problemas dentales, como los abscesos. En general, esta enfermedad es provocada por mutaciones en los genes que afectan el metabolismo del factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23 [fibroblast growth factor-23]), en tanto que el patrón de herencia de la forma principal de la enfermedad es dominante ligado al X, por mutaciones que inactivan el gen PHEX. Para el tratamiento de este cuadro se utilizan análogos de la vitamina D y suplementos con niveles altos de sales inorgánicas de fosfato, que mejoran la osteomalacia, pero no corrigen los trastornos bioquímicos o la deformidad ósea. El tratamiento no mejora la pérdida de fosfato a nivel renal y aumenta la concentración de FGF23 y los niveles de parathormona; en hasta el 25% de los pacientes tratados se observa hiperparatiroidismo secundario, e incluso terciario, que se asocia con mayor riesgo de nefrocalcinosis e hipertensión arterial. El cinacalcet es un calcimimético que mejora la sensibilidad del receptor que determina los niveles de calcio a la concentración extracelular de este elemento, por lo que reduce la liberación de parathormona. En individuos con insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario, el uso de cinacalcet a largo plazo se asoció con control eficaz de los parámetros bioquímicos. En la hipofosfatemia ligada al X (HLX), el uso de cinacalcet a corto plazo se relacionó con menores niveles de parathormona y mayor resorción de fosfato en el riñón, pero no existe información sobre la eficacia de este agente sobre la homeostasis del calcio, a largo plazo, en esta población. En el presente estudio se informó el efecto del tratamiento en una paciente con HLX e hiperparatiroidismo secundario que recibió este fármaco durante 3 años.  

Caso
Se presenta el caso de una mujer caucásica que recibe el diagnóstico de HLX a los 23 años, por el antecedente de piernas arqueadas y osteomalacia en la niñez, además de varios episodios de abscesos dentales, subluxación de rótula y artralgias de rodilla y cadera, junto con baja talla y aumento de lordosis lumbar. A los 22 años se observan en radiografías signos tempranos de artrosis de rodilla y cadera, por lo que la paciente es sometida a osteotomía de ambas tibias. El diagnóstico se confirma mediante estudios bioquímicos de sangre y orina, en los que se detecta menor resorción tubular renal máxima de fosfato (0.48 mmol/l con respecto a la tasa de filtrado glomerular, con valores normales de 0.6 a 1.4), sin hipercalciuria, pero con niveles bajos de calcitriol (16 pmol/l, con valores normales de 24 a 158) en presencia de hipofosfatemia (niveles plasmáticos de fosfato de 0.6 mmol/l, con valores normales de 0.8 a 1.5). En una biopsia de cresta ilíaca se determina osteomalacia grave, con bajo remodelamiento óseo. La paciente recibe tratamiento con colecalciferol desde los 27 años,  y suplementos con fosfato (no se inició antes por mala adhesión al tratamiento); a los 29 años, el colecalciferol se cambia a alfacalcidiol. Después de 2 años se repite la biopsia y se constata la curación del defecto de mineralización, pero por dolores articulares; es necesario realizar el reemplazo de rodilla y cadera. Se efectúa el estudio genético del gen PHEX y se identifica una variación heterocigota en el exón 15. La hermana y 2 hijos de la paciente también resultan positivos para la mutación. A los 53 años, la paciente presenta hiperparatiroidismo secundario después de 25 años del inicio del tratamiento con colecalciferol. Dado que la paciente tiene síntomas, se inicia tratamiento experimental con cinacalcet, en dosis de 30 mg diarios, además de la terapia que ya recibía. El tratamiento con cinacalcet se asocia con menores niveles plasmáticos de calcio, aunque sin síntomas de hipocalcemia, y con estabilización de la concentración de parathormona, excepto por la elevación transitoria cuando la dosis de este tratamiento se reduce a 30 mg cada 2 días (debido a una cirugía de cadera programada). La fosfatemia no se modifica considerablemente durante el tratamiento con cinacalcet y la concentración de fosfatasa alcalina aumenta significativamente en un primer momento, pero luego se estabiliza. La terapia es bien tolerada, sin efectos adversos informados.  

Discusión y conclusiones
El presente es el primer caso informado de tratamiento a largo plazo con cinacalcet para el hiperparatiroidismo secundario asociado con HLX. El uso de este agente se asoció con respuesta de la parathormona dependiente de la dosis, con normalización con la dosis de 30 mg diarios. Se observaron resultados similares en individuos con hiperparatiroidismo primario o insuficiencia renal crónica. En un informe previo, el cinacalcet se utilizó en dosis de 60 mg diarios durante 6 meses para el tratamiento de la HLX con hiperparatiroidismo secundario; se observó normalización de la concentración de la parathormona y la calcemia, si bien se halló tendencia a la disminución de los niveles de calcio iónico. En el presente estudio, la calcemia se redujo con la administración de cinacalcet, al igual que lo informado en individuos con hiperparatiroidismo primario. En una investigación con 8 niños con HLX y niveles plasmáticos normales de calcio iónico y parathormona, este fármaco fue eficaz para el mantenimiento adecuado de los niveles bioquímicos de distintas proteínas relacionadas con la homeostasis del calcio. Según los autores, es posible que el uso de análogos de la vitamina D atenúe la reducción de la calcemia asociada con la administración de cinacalcet. A pesar de lo esperado y de informes previos en los que el uso de este fármaco se relacionó con niveles mayores de fosfatemia, en el presente informe de caso, la concentración plasmática de fosfato se mantuvo estable, si bien la de la parathormona se redujo y no se modificó la administración de suplementos con fosfato. Según señalan los investigadores, sería útil determinar, en primer lugar, la concentración de FGF23, para evaluar si ésta se correlaciona con la fosfatemia; segundo, si el efecto del cinacalcet varía según la etiología de la hipofosfatemia; y por último, si el efecto del cinacalcet es distinto en pacientes con otras mutaciones para raquitismo hipofosfatémico familiar. El tratamiento con cinacalcet también se asoció con mayor concentración de fosfatasa alcalina y, si bien esto indicaría mejor formación de hueso (aunque no hay informes que señalan que mejore la densidad mineral ósea), existen discrepancias entre los estudios previos sobre la variación de esta proteína cuando se administran calcimiméticos. Los autores concluyen que el tratamiento con cinacalcet durante 3 años se asocia con respuesta de la parathormona en forma dependiente de la dosis, con buena seguridad y tolerabilidad, por lo que podría ser una alternativa terapéutica adecuada en individuos con HLX e hiperparatiroidismo secundario. Se recomienda el control regular de la calcemia, dado que la hipocalcemia es un efecto adverso potencial del tratamiento; también, se debe investigar el efecto de este fármaco sobre la fosfatemia y los niveles de fosfatasa alcalina.  

Tabla 1.
Efecto del tratamiento con cinacalcet en los índices bioquímicos de la homeostasis del calcio en una paciente con hipofosfatemia ligada al X dominante.  
Niveles plasmáticos (intervalo de confianza) Antes del tratamiento con cinacalcet Durante el tratamiento con cinacalcet Valor de p
Parathormona, pmol/l (1.6 a 6.9) 9.3 ± 3.3 5.4 ± 3.2 0.03
Calcio ionizado, mmol/l (1.18 a 1.32) 1.25 ± 0.03 1.15 ± 0.04 < 0.01  
Fosfato mmol/l (0.76-1.41) 0.84 ± 0.10 0.80 ± 0.08   0.46  
Fosfatasa alcalina, U/l (35 a 105) 94 ± 7 118 ± 8   < 0.001
Calcidiol, nmol/l (50 a 160) 72 ± 20 72 ± 8   0.96  
Creatinina, µmol/l (45 a 90) 58 ± 2 61 ± 4 0.17
  Media de los niveles plasmáticos (± desviación estándar) en los 3 años previos al inicio del tratamiento y durante los 3 años de tratamiento con cinacalcet. Los valores de p demuestran la diferencia en la media.
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