Conceptos Categóricos

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL CINACALCET EN PACIENTES TRASPLANTADOS RENALES

Resúmenes amplios

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL CINACALCET EN PACIENTES TRASPLANTADOS RENALES


Leuven, Bélgica
El cinacalcet puede considerarse entre las opciones para tratar a los pacientes con hipercalcemia e hiperparatiroidismo persistente. Este tratamiento representa una alternativa ante la paratiroidectomía, aunque es necesario contar con investigaciones adicionales sobre su empleo.

American Journal of Transplantation 14(11):2545-2555

Autores:
Evenepoel P, Cooper K, Yue S

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospitals Leuven

Título original:
A Randomized Study Evaluating Cinacalcet to Treat Hypercalcemia in Renal Transplant Recipients With Persisten Hyperparathyroidism

Título en castellano:
Estudio Aleatorizado sobre el Uso de Cinacalcet para el Tratamiento de la Hipercalcemia en Trasplantados Renales con Hiperparatiroidismo Persistente

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.62 páginas impresas en papel A4
Introducción y objetivos
El índice anual de supervivencia en receptores de aloinjerto renal aumentó significativamente gracias a la creación de nuevos tratamientos inmunosupresores. En coincidencia, la mejoría de la supervivencia y de la calidad de vida de los pacientes que reciben un trasplante renal es un objetivo principal del tratamiento. El hiperparatiroidismo (HPT) secundario a la insuficiencia renal terminal es frecuente y generalmente no desaparece luego de un trasplante exitoso. Su aparición resulta de la transformación morfológica de las glándulas paratiroides ante la demanda funcional generada por la insuficiencia renal progresiva. Dichos cambios se asocian con una disminución del nivel de receptores de vitamina D y sensores de calcio (RSCa) y con la consiguiente reducción de la sensibilidad a los mecanismos de retroalimentación inhibitoria. Si bien el trasplante renal puede corregir el HPT secundario, la regresión de la hipertrofia de las glándulas paratiroides es infrecuente y el aumento del nivel de parathormona (PTH) con frecuencia genera complicaciones como la hipercalcemia y la hipofosfatemia. Este cuadro se define como HPT terciario persistente. La hipercalcemia se observa en hasta el 66% de los trasplantados renales, en tanto que la hipofosfatemia tiene lugar en hasta el 90% de los trasplantados. Dichos cuadros se observan especialmente durante los primeros meses de evolución luego del trasplante, aunque pueden persistir durante años. Como consecuencia del HPT puede observarse un aumento del riesgo de fracturas, calcificación vascular y nefropatía, lo cual aumenta significativamente la morbimortalidad de los sujetos trasplantados renales. De acuerdo con lo antedicho, el tratamiento de estos pacientes es fundamental. La administración de diuréticos de asa, inhibidores de la resorción ósea y suplementos de fosfato puede ser de utilidad, aunque su efecto es transitorio y tiene consecuencias negativas a largo plazo. La paratiroidectomía también tiene riesgos y puede ser ineficaz. La información obtenida en diferentes estudios indica que los calcimiméticos pueden ser una alternativa viable para estos pacientes. El cinacalcet es un modulador alostérico de los RSCa que resulta eficaz para disminuir el nivel de calcio y de PTH en pacientes dializados con HPT secundario. La droga también resultó eficaz en individuos trasplantados renales y su empleo se asoció con un buen nivel de tolerabilidad. No obstante, también se sugirió que el uso de cinacalcet se vincula con efectos adversos sobre la función renal. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con cinacalcet para reducir el nivel de calcio en pacientes trasplantados renales con hipercalcemia e HPT persistente. También se evaluaron los efectos de la droga sobre los niveles de PTH y fósforo y las consecuencias del tratamiento sobre la función del órgano trasplantado y la densidad mineral ósea (DMO).  

Pacientes y métodos
El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico. Participaron pacientes adultos que habían recibido un trasplante renal de 9 semanas a 24 meses antes del inicio del tratamiento con cinacalcet. Los participantes debían presentar estabilidad clínica, un nivel sérico total de calcio mayor de 10.5 mg/dl y un nivel de PTH mayor de 100 pg/ml. La distribución aleatoria tuvo lugar con el fin de administrar cinacalcet o placebo. La dosis de cinacalcet se adecuó al nivel sérico total de calcio y fue incrementada en forma paulatina hasta alcanzar un máximo de 180 mg/día. Asimismo, la dosis se disminuyó de acuerdo con los niveles de calcio y PTH. La toma de muestras de sangre tuvo lugar en forma periódica durante todas las etapas del estudio. Los parámetros evaluados incluyeron la creatinina, la PTH, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), el calcio total, el fósforo y la 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D3). El parámetro principal de evaluación fue la corrección de los niveles séricos totales de calcio y se midió mediante un análisis jerárquico, al igual que los parámetros secundarios de evaluación. La comparación entre ambos grupos tuvo lugar mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. Además, la modificación de los parámetros de interés fue evaluada mediante un análisis de covarianza (ANCOVA).  

Resultados
Cada grupo tratado con cinacalcet o placebo estuvo integrado por 57 individuos. Un total de 10 pacientes interrumpieron el estudio, 5 de los cuales recibían cinacalcet. La media de edad fue de 52.3 años, el 55.3% de los participantes eran hombres y el 81.6% eran caucásicos. El análisis principal indicó que el 78.9% y 3.5% de los pacientes que recibieron cinacalcet y placebo lograron niveles adecuados de calcio sérico total, respectivamente. La diferencia entre ambos grupos fue estadísticamente significativa. El cambio promedio de la DMO fue del 2.16% y el 0.73% en los grupos tratados con cinacalcet y placebo, respectivamente. El nivel de marcadores de recambio óseo disminuyó a medida que transcurrió el tiempo, con ciertas fluctuaciones en el grupo tratado con cinacalcet. En cambio, la disminución fue continua en el grupo placebo. En cuanto al nivel de 25(OH)D3, se observó un aumento en ambos grupos. El nivel sérico total de calcio disminuyó 1.53 mg/dl en el grupo tratado con cinacalcet y 0.14 mg/dl en el grupo placebo. En cuanto al cambio promedio del nivel de fósforo, los valores hallados fueron 0.52 mg/dl en el grupo tratado con cinacalcet y 0.07 mg/dl en el grupo placebo. No se obtuvieron resultados estadísticamente significativos al evaluar la DMO. El nivel plasmático de PTH disminuyó 127.9 pg/ml en el grupo tratado con cinacalcet y 10.6 pg/ml en el grupo placebo. El cambio medio del nivel de FGF-23 fue 3.54 pg/ml y 0.2 pg/mL, respectivamente. La función renal se mantuvo estable, sin diferencias entre ambos grupos. En cuanto a la relación entre el calcio urinario y la creatinina urinaria (UCa/UCr), los valores hallados fueron 0.17 para el grupo tratado con cinacalcet y 0.13 para el grupo placebo. El 3.5% y 5.3% de los participantes que recibieron cinacalcet y placebo interrumpieron el estudio debido a la aparición de un evento adverso. El cuadro más frecuente entre los pacientes que recibieron cinacalcet fue la diarrea. El resto de los eventos adversos no se relacionaron con el tratamiento.  

Discusión
Los resultados obtenidos en el presente estudio permiten indicar que el cinacalcet es una opción terapéutica eficaz para corregir el nivel sérico de calcio y fosforo en pacientes trasplantados renales que presentan HPT persistente. Concretamente, la corrección del nivel de calcio tuvo lugar en el 80% y el 4% de los pacientes que recibieron cinacalcet y placebo, respectivamente. La normalización del nivel de calcio se acompañó por un aumento del nivel de fósforo y una disminución del nivel de PTH, sin necesidad de aumentar la dosis. Los grupos no difirieron en forma significativa al analizar el cambio de la DMO y el nivel de marcadores de recambio óseo. Además, la función renal no fue modificada por el tratamiento con cinacalcet. Tampoco se observó una interacción entre dicho tratamiento y las drogas inmunosupresoras empleadas en trasplantados renales. El uso de cinacalcet no generó eventos adversos inesperados. Es decir, los resultados coinciden con lo informado por otros autores acerca de la eficacia y seguridad del cinacalcet empleado para el tratamiento de los pacientes trasplantados renales que presentan hipercalcemia e HPT persistente. De todos modos, debe considerarse que el cinacalcet aún no fue aprobado para el tratamiento de los sujetos trasplantados renales. Puede indicarse que el nivel de PTH puede afectar la fisiología celular ósea y contribuir con la aparición de fracturas en una población vulnerable de pacientes. La corrección de la hipercalcemia permitiría emplear vitamina D como complemento, lo cual es importante si se considera el déficit que generalmente presentan los individuos trasplantados. Un beneficio adicional del tratamiento fue la ausencia de modificación del nivel de FGF-23, cuyo incremento se correlacionó con una evolución desfavorable. Otra ventaja de la administración de cinacalcet fue la ausencia de interacciones con las drogas inmunosupresoras y el buen perfil de tolerabilidad. Es necesario contar con estudios adicionales con el fin de conocer el efecto del cinacalcet con mayor precisión. Entre las limitaciones de la presente investigación, los autores mencionaron que la evaluación del efecto del cinacalcet sobre la DMO fue un objetivo secundario. La realización de estudios adicionales que incluyan la toma de biopsias es importante para conocer el efecto del cinacalcet sobre la histomorfometría ósea. Finalmente, los investigadores conocían los niveles de PTH y calcio ya que eran necesarios para definir la dosis de cinacalcet, lo cual compromete el diseño ciego del estudio.  

Conclusión
El cinacalcet es una droga segura y eficaz para corregir la hipercalcemia en pacientes que recibieron un trasplante renal. En coincidencia con lo esperado, su administración se asoció con un aumento del nivel de fósforo y una disminución del nivel de PTH. El cinacalcet puede considerarse entre las opciones para tratar a los pacientes con hipercalcemia e HPT persistente. Este tratamiento representa una alternativa ante la paratiroidectomía. Es necesario contar con investigaciones adicionales al respecto. 
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