Conceptos Categóricos

ACCIÓN CONDROPROTECTORA DEL MELOXICAM EN LA ARTROSIS

Resúmenes amplios

ACCIÓN CONDROPROTECTORA DEL MELOXICAM EN LA ARTROSIS


Târgu Mures, Rumania
En el modelo murino de artrosis inducida por monoyodo acetato, el meloxicam exhibe un efecto condroprotector porque disminuye el deterioro del cartílago, es decir, su afectación en profundidad y extensión, la degeneración del hueso subcondral en dosis terapéutica (1 mg/kg) y los niveles de interleuquina-6 en dosis de 0.2 mg/kg. Además, inhibe la expresión de la ciclooxigenasa-2 en el cartílago y, en dosis terapéutica, en el hueso subcondral y en la médula ósea.

PeerJ 51-19

Autores:
Nagy E, Vajda E, Horváth E

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Medicine and Pharmacy

Título original:
Meloxicam Ameliorates the Cartilage and Subchondral Bone Deterioration in Monoiodoacetate-Induced Rat Osteoarthritis

Título en castellano:
El Meloxicam Disminuye el Deterioro del Cartílago y el Hueso Subcondral en la Artrosis Inducida por el Monoyodo Acetato en Ratas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.7 páginas impresas en papel A4
Introducción
El meloxicam es un antiinflamatorio no esteroide (AINE), inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2), que aplicado en un esquema de dosis elevadas sucesivas de administración intraarticular ha demostrado su eficacia en la terapia experimental de la artrosis. Asimismo, su eficacia y seguridad en la utilización oral se encuentran en evaluación clínica y, al igual que otros AINE selectivos, se lo prescribe en el tratamiento de la artrosis de rodilla asociada con la afectación de otras articulaciones o con diversos cuadros clínicos. La artrosis es una afección crónica determinada por la presencia de modificaciones anómalas y procesos inflamatorios leves en el hueso subcondral, en combinación con alteraciones metabólicas y pérdida de la matriz cartilaginosa. Este proceso degenerativo está condicionado por moléculas inflamatorias del hueso subcondral (se observa el aumento en la comunicación cruzada de cascadas de señalización entre este último y el cartílago). Se ha propuesto que los condrocitos se encuentran implicados en la degradación del cartílago debido al cambio en su funcionamiento por acción de moléculas secretadas en el proceso inflamatorio (TNF-alfa [factor de necrosis tumoral-alfa], la enzima óxido nítrico sintetasa inducible [iNOS], IL-1 beta [interleuquina-1 beta], leptina y RAGE [receptor para productos finales de la glucosilación avanzada]), el cual no solo compromete el cartílago, sino también la membrana sinovial. La presencia de dichas moléculas moduladoras se registra, asimismo, en el modelo experimental de artrosis inducida por la inyección intraarticular de monoyodo acetato (MIA). Este inhibidor de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa produce, en una primera fase, la muerte del condrocito (retracción de la célula y degradación de sus estructuras) como consecuencia del bloqueo de la glucólisis, en conjunción con un infiltrado leve de células mononucleares y edema sinovial. En una etapa posterior (intervalo de una semana), aumenta la remodelación ósea evidenciada en la mayor actividad de los osteoclastos y su agrupamiento y, se observa la fragmentación de las trabéculas óseas y del cartílago, con la subsiguiente pérdida de las estructuras comprometidas. La degradación máxima del hueso subcondral en el modelo de artrosis inducida por MIA se registra en el intervalo de 42 a 56 días, lo que concuerda con las alteraciones histológicas observadas en una etapa tardía del cuadro clínico. Asimismo, en este modelo, se producen anomalías en la síntesis de proteoglucanos y el aumento en la actividad de la Cox-2 y la metaloproteinasa de la matriz 2. El objetivo del presente trabajo fue determinar, en el modelo de artrosis inducida por MIA, la eficacia del meloxicam en el control del proceso degenerativo del hueso subcondral y el cartílago, y su efecto en los niveles de las moléculas inflamatorias IL-10, IL-6 y TNF-alfa.

Métodos
El estudio preclínico consistió en la utilización de ratas adultas de la cepa Wistar (n = 44 machos de 6 meses y peso = 170 g/ 230 g), que fueron sometidas a diferentes tratamientos. Se procedió a establecer 2 grupos: el grupo de control (n = 10) y los grupos experimentales (n = 34) en los que se aplicó, en la cavidad articular de la rodilla izquierda de los animales, una inyección de solución salina (50 µl) o monoyodo acetato de sodio (4 mg en 50 µl), respectivamente. En los intervalos posteriores de 1 y 3 semanas, se constató la aparición de artrosis mediante la realización de una radiografía de la rodilla (en forma diaria, luego de la inyección, se determinó la presencia de inflamación y de alteraciones en el funcionamiento de la articulación). En una segunda etapa, después de 3 semanas de la administración de MIA, se utilizaron diferentes estrategias de tratamiento en los grupos experimentales: administración  por vía oral de una dosis diaria de 0.2 mg/kg (n = 12) o de 1 mg/kg (n = 11) de meloxicam preparado en solución o solución placebo (50:50 polietilenglicol 400/agua) (n = 11), durante 4 semanas. Se estableció que las dosis diarias de 0.2 mg/kg y de 1 mg/kg fueran, de manera respectiva, bajas porque no provocan efectos adversos gastrointestinales y renales, o altas, ya que son análogas a las dosis utilizadas en los pacientes. Se extrajeron muestras de sangre venosa, en forma previa y posterior al tratamiento con meloxicam y luego de 4 semanas de haber concluido la administración del fármaco, para la cuantificación en el suero de las citoquinas TNF-alfa, IL-6 e IL-10. Con posterioridad a las evaluaciones, se procedió a sacrificar a los animales y a realizar los estudios histológicos de la articulación. Para ello, se obtuvieron muestras del tejido osteoarticular de la rodilla que recibió la inyección de MIA y del miembro contralateral (la articulación sana constituyó el control negativo de la artrosis), que se fijaron en formalina al 4% y se embebieron en parafina, de manera de efectuar secciones de 4 µm. Estas secciones fueron teñidas con hematoxilina-eosina y ácido peryódico de Schiff (PAS) y analizadas mediante microscopia. Asimismo, se detectó la expresión de la enzima Cox-2 mediante inmunohistoquímica, determinada por el porcentaje de fibrocitos en el hueso subcondral, células hematopoyéticas de la médula ósea subcondral, y condrocitos y fibroblastos en el cartílago. Se evaluaron los parámetros determinados por el proyecto Osteoarthritis Research Society International (OARSI) para la caracterización del compromiso de la articulación en la artrosis: el puntaje de degeneración del cartílago o de deterioro del hueso subcondral y calcificación del cartílago (CDS y SBD, respectivamente), la magnitud de degeneración determinada por la extensión del cartílago afectado y la reacción sinovial (en forma respectiva, TCDW y SR, siglas en inglés). En el análisis estadístico, se aplicaron las pruebas de Kruskal-Wallis, de Wilcoxon y de la U de Mann-Whitney; el coeficiente de correlación por rangos de Spearman, y los métodos de Bonferroni y de Holm. Un valor de p < 0.05 se consideró de significación estadística.

Resultados
De acuerdo con las observaciones efectuadas, el meloxicam administrado en dosis bajas y altas fue eficaz en reducir las lesiones características de la artrosis inducida por la inyección de MIA en la cavidad articular de la rodilla (modelo murino). Se registró un menor deterioro del cartílago articular en los animales a los que se les administró meloxicam respecto de los que consumieron solución placebo, evidenciado en puntajes inferiores de CDS con una significación estadística de p = 0.012 y p = 0.003, en los grupos que recibieron dosis altas (puntaje = 8.75) y bajas (puntaje = 8) del fármaco, respectivamente, en contraste con los valores obtenidos en el control del tratamiento (puntaje = 12). En concordancia, la magnitud de la degeneración del cartílago articular determinada por TCDW fue menor en los animales tratados con meloxicam (compromiso de una extensión de 875 µm [p = 0.014] y 950 µm [p = 0.006], luego del tratamiento con bajas y altas dosis, respectivamente, en comparación con la afectación de 1600 µm en el grupo de control del fármaco). Si bien el meloxicam en una dosis alta fue eficaz para reducir el deterioro del hueso subcondral (puntaje SBD = 1 [0-2]; p = 0.011), en la dosis de 0.2 mg/kg no produjo un cambio significativo en este parámetro (puntaje SBD = 1 [0.75-2.5]; p = 0.1) respecto de la solución placebo (valor SBD = 2.5 [2-3]). Los puntajes de SR fueron equivalentes en el grupo con placebo y los grupos experimentales con meloxicam. En los animales de control del procedimiento no se observó compromiso de la articulación de la rodilla, solo escasas lesiones, a diferencia de aquellos que recibieron la inyección de MIA en la cavidad articular, que presentaron fracturas microscópicas en la placa ósea y fibrocartílago de extensión diversa, desgaste y pérdida de la matriz cartilaginosa desde su superficie hasta la región media. La expresión de Cox-2 detectada en el hueso subcondral, la médula ósea y el cartílago (menor expresión de la enzima en esta estructura) en los animales que recibieron la solución placebo fue revertida en el cartílago y reducida en el hueso subcondral y la médula ósea por el tratamiento con meloxicam en dosis baja, o inhibida en dichas estructuras en su dosis alta. Asimismo, el meloxicam en la dosis menor disminuyó de manera significativa (p = 0.044), los niveles de IL-6 en el intervalo de 3 a 11 semanas y, como consecuencia de la inyección de MIA, se registró en el período posterior de 3 a 7 semanas un aumento en la concentración de TNF-alfa (p = 0.049).

Discusión
En el modelo murino de artrosis inducida por MIA, el meloxicam, en dosis de 0.2 mg/kg y 1 mg/kg, fue eficaz en reducir, de manera significativa, la degradación del cartílago, es decir, la profundidad y la extensión de las lesiones, evidenciada por la disminución respectiva en los valores de CDS y TCDW. En dosis alta, redujo el deterioro del hueso subcondral (menor puntaje SBD) e inhibió la expresión de Cox-2 en esta estructura y la médula ósea (el meloxicam en dosis de 0.2 mg/kg produjo una disminución significativa del marcado). La capacidad del meloxicam para preservar la integridad del hueso subcondral y el cartílago es de fundamental importancia en el tratamiento dirigido a contrarrestar la activación de las cascadas de señalización implicadas en la degradación de dichas estructuras y la inflamación crónica en la artrosis.

Conclusión
El meloxicam, en dosis de 0.2 mg/kg y 1 mg/kg, fue eficaz en reducir la degradación del cartílago articular en el modelo murino de artrosis inducida por MIA. Asimismo, en su dosis mayor, disminuyó el deterioro del hueso subcondral e inhibió la expresión de Cox-2 en esta estructura y en la médula ósea.   
ua40317

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