Conceptos Categóricos

NUEVO MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LACOSAMIDA SOBRE LA FUNCIÓN GABAÉRGICA

Resúmenes amplios

NUEVO MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LACOSAMIDA SOBRE LA FUNCIÓN GABAÉRGICA


Roma, Italia
Se demostró un nuevo mecanismo de acción de la lacosamida, adicional a su acción sobre los canales de sodio, que consiste en una restauración de la función gabaérgica en los pacientes con epilepsia resistente. El efecto es sinérgico con muy bajas dosis de levetiracetam.

Neurobiology of Disease 11559-68

Autores:
Ruffolo G, Di Bonaventura C, Giallonardo AT

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Rome "La Sapienza"

Título original:
A Novel Action of Lacosamide on GABAA Currents Sets the Ground for a Synergic Interaction with Levetiracetam in Treatment of Epilepsy

Título en castellano:
Un Nuevo Mecanismo de Acción de la Lacosamida sobre las Corrientes de GABAA Sienta las Bases para una Interacción Sinérgica con el Levetiracetam en el Tratamiento de la Epilepsia

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.64 páginas impresas en papel A4
Introducción
La epilepsia es una enfermedad crónica muy frecuente, la más común entre los trastornos cerebrales crónicos graves. La incidencia es superior en los extremos de la vida, lactantes y ancianos. La epilepsia puede clasificarse según el tipo de convulsiones y los síndromes epilépticos. Si bien con los fármacos es posible el control de la enfermedad en un gran número de pacientes (70% al 80%), hay resistencia en el 20% al 30% restante, en cuyo caso la única opción para mejorar la calidad de vida puede ser la resección quirúrgica. Dado que las convulsiones son consecuencia de un desequilibrio entre la transmisión gabaérgica y glutamatérgica, algunos anticonvulsivos potencian la transmisión gabaérgica y otros modulan los canales de sodio sensibles al voltaje (CSSV). Si bien el objetivo terapéutico de la lacosamida (LCM) son los CSSV, su mecanismo de acción es diferente al de otros fármacos que actúan a ese nivel, como la fenitoína (FNT), la carbamazepina (CBZ) y la lamotrigina (LTG). La LCM aumenta la probabilidad de que los CSSV ingresen en la fase de inactivación lenta, sin influir sobre la inactivación rápida, mientras que también puede interactuar con la proteína del citoesqueleto CRMP-2, aunque hay controversias sobre si este último efecto constituye una acción anticonvulsiva. Además, es posible la existencia de otros mecanismos de acción anticonvulsiva. Por ello, los autores se propusieron evaluar en una cohorte retrospectiva de pacientes con epilepsia resistente tratados con LCM, si este agente puede influir en la neurotransmisión gabaérgica, mediada por los receptores de ácido gamma aminobutírico A (GABAA).

Métodos
Se realizó un estudio de observación sobre una población de 157 adultos con epilepsia resistente atendidos en una clínica ambulatoria del Policlinico “Umberto I” de Roma, Italia. Los pacientes elegibles se seleccionaron retrospectivamente de los que recibieron una primera dosis de LCM entre mayo de 2010 y mayo de 2012. Las visitas de seguimiento se programaron dos veces por año. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 años o más, información clínica documentada, epilepsia focal, diagnóstico de epilepsia resistente (fracaso con dos agentes anticonvulsivos como monoterapia o en combinación) y tratamiento concomitante con uno o más anticonvulsivos. Se identificaron las personas con respuesta clínica significativa a la LCM y, dentro de este grupo, a las que recibían algún otro fármaco concomitante. Se evaluaron un total de seis especímenes quirúrgicos de la neocorteza de los pacientes sometidos a cirugía por epilepsia refractaria del lóbulo temporal. Como tejidos control se utilizaron los especímenes de individuos sometidos a cirugía por meningioma. Se llevaron a cabo estudios electrofisiológicos mediante la utilización de las membranas corticales de los especímenes de los pacientes con epilepsia resistente, sometidos a remoción quirúrgica del foco epileptógeno por epilepsia refractaria del lóbulo temporal, y de aquellos sin epilepsia (casos de meningioma) que se microimplantaron en ovocitos de Xenopus. Los datos se presentaron como media ± error estándar de la media. Se utilizaron pruebas paramétricas o no paramétricas según si la distribución fue normal o no lo fue. Cuando fue apropiado, se emplearon análisis de varianza de una o dos vías. La significación estadística se estableció en un valor de p < 0.05.

Resultados
De los 157 pacientes con epilepsia resistente que recibieron LCM, 63 tuvieron respuesta y de ellos 51 recibían otro fármaco concomitante durante el seguimiento de 12 meses (terapia con dos fármacos). La asociación más frecuente de la LCM fue con levetiracetam (LEV) en el 45% de los casos. Las otras combinaciones con LCM fueron CBZ (21.6%), ácido valproico (15.7%), oxcarbazepina (7.8%), LTG (3.9%), topiramato (3.9%) y fenobarbital (1.96%). La información referida a la combinación de LCM más LEV se analizó y revisó exhaustivamente por un grupo de neurólogos con el fin de determinar la clasificación del tipo de convulsiones y el síndrome epiléptico. La edad promedio de los participantes fue de 42 años (24 a 71 años) y la duración de la epilepsia osciló entre 1 y 38 años. Con respecto al tipo de epilepsia, 15 de 23 personas presentaron epilepsia estructural secundaria a diferentes causas (malformaciones del desarrollo cortical, accidentes vasculares previos, encefalitis viral y autoinmune, traumatismo de cráneo); en el resto la etiología fue desconocida. Un total de 17 de 23 personas presentaron convulsiones focales con alteración de la conciencia y 16 de 23, convulsiones tónico-clónicas secundariamente generalizadas recurrentes. Las técnicas electrofisiológicas implementadas permitieron algunos hallazgos. La LCM pudo influir sobre la función del receptor GABAA. En los experimentos con las membranas corticales de los tejidos cerebrales de los pacientes sometidos a cirugía de la epilepsia, el GABA produjo corrientes internas de GABA y la aplicación concomitante de LCM (0.02 a 1 mM) con GABA no modificó la amplitud o inactivación de estas corrientes. Luego de un pretratameinto prolongado de dos a tres horas, la LCM produjo una disminución leve, no significativa, en las corrientes internas de GABA. Se determinó si la LCM pudo afectar la disminución, dependiente de la dosis, de la amplitud de las corrientes internas de GABA inducidas por la estimulación repetitiva. La exposición repetitiva a LCM (200 µM por 20 a 180 minutos) redujo las alteraciones en la transmisión gabaérgica (corrientes internas). En los experimentos que utilizaron los tejidos control de pacientes sin epilepsia, la LCM a 200 µM no tuvo efecto sobre las corrientes internas de GABA. La LCM y el LEV actuaron de manera sinérgica sobre las corrientes mediadas por GABAA. En los experimentos, las concentraciones muy bajas de LEV (0.25 µM) no tuvieron un efecto significativo sobre las alteraciones en las corrientes internas de GABA en los pacientes con epilepsia resistente, mientras que el tratamiento concomitante con 50 µM de LCM disminuyó las alteraciones en las corrientes internas de GABA, lo cual indica un efecto combinado novedoso de ambos anticonvulsivos. Este efecto fue bloqueado por los inhibidores de la proteína quinasa C. La aplicación del mismo protocolo con las mismas concentraciones no fue eficaz cuando se examinaron los ovocitos inyectados con los tejidos de personas sin epilepsia utilizados como control. El tratamiento concomitante con altas dosis de LCM (200 µM) y LEV (1 a 100 µM) produjo disminución del deterioro de las corrientes internas de GABA en los tejidos de pacientes con epilepsia, similar a la observada con las dosis inferiores, como se describió anteriormente. Cuando la LCM se combinó con LTG o CBZ, no se detectaron efectos significativos sobre las corrientes internas de GABA.

Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados de su investigación aportan pruebas sobre el mecanismo de acción de la LCM sola o en combinación con LEV. A partir de la observación clínica que demostró la eficacia de la terapia concomitante de LCM con LEV, se realizaron estudios electrofisiológicos. Los hallazgos obtenidos indicaron que los efectos beneficiosos de la terapia adyuvante con LCM no se deben solamente a su acción sobre los canales de sodio; la combinación con LEV fue muy eficaz en la práctica clínica; los efectos observados fueron específicos de la combinación entre LCM y LEV y no se manifestaron con otros anticonvulsivos que actúan sobre los canales de sodio; el efecto combinado a nivel molecular demostró que disminuye las alteraciones en la transmisión gabaérgica en la corteza epiléptica, representada por el deterioro en las corrientes internas de GABA y el efecto de la LCM fue bloqueado por los inhibidores de la proteína quinasa C. En diversas formas de epilepsia se describieron alteraciones gabaérgicas, especialmente en el receptor GABAA, lo cual se considera el hallazgo principal en la epilepsia resistente. Las alteraciones gabaérgicas consisten en una disminución sustancial de la corriente de GABA tras la estimulación repetitiva gabaérgica, que semeja la liberación continua de neurotransmisores durante las convulsiones. La hipótesis de los autores es que el receptor GABAA se torna inestable durante la estimulación repetitiva debido a una alteración en la composición de la subunidad que es sensible a los mecanismos de fosforilación y desfosforilación. Se demostró que el LEV tiene efecto sobre la transmisión gabaérgica y es capaz de mejorarla, tanto en pacientes con epilepsia como en modelos con animales. La LCM podría tener un mecanismo de acción similar, como se observó en los estudios electrofisiológicos realizados, en los cuales la LCM actuó selectivamente sobre los receptores GABAA de los tejidos de los pacientes con epilepsia resistente, pero no tuvo efecto sobre los tejidos corticales de pacientes sin epilepsia. Los experimentos realizados demostraron que los efectos beneficiosos sobre la transmisión gabaérgica del receptor GABAA, de LEV con LCM se produjo con dosis que no son eficaces cuando los fármacos se utilizan por separado. Estos datos indican que el efecto sinérgico de ambos fármacos sobre la función gabaérgica se observa con dosis compatibles con las del rango farmacológico. En conclusión, se demostró un nuevo mecanismo de acción de la LCM, adicional a su acción sobre los canales de sodio, que consiste en una restauración de la función gabaérgica en los pacientes con epilepsia resistente. El efecto es sinérgico con muy bajas dosis de LEV.
ua40317