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GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO EN ADULTOS Y ADOLESCENTES EN TRANSICIÓN

Resúmenes amplios

GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO EN ADULTOS Y ADOLESCENTES EN TRANSICIÓN


Phoenix, EE.UU.
Estas pautas tienen recomendaciones basadas en evidencia con respecto a la identificación, la detección, la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento para los individuos con diversas causas de deficiencia de hormona del crecimiento (DGH), tanto adultos como para aquellos conDGH de inicio en la infancia en transición a la atención en la adultez. Esta actualización condensa la información más reciente sobre la precisión de las pruebas de estimulación de GH disponibles, la seguridad del reemplazo de GH humana recombinante (rhGH), los usos no aprobados de rhGH y los nuevos desarrollos, como preparaciones de GH prolongadas.

Endocrine Practice 25(11):1191-1232

Autores:
Yuen KCJ, Biller BMK, Hoffman AR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Arizona College of Medicine

Título original:
American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for management of growth Hormone deficiency in Adults and Patients Transitioning from Pediatric to Adult Care

Título en castellano:
Pautas delaAmerican Association of ClinicalEndocrinologists y el AmericanCollege ofEndocrinologypara el Tratamiento de la Deficiencia de Hormona de Crecimiento en Adultos y Pacientes en Transición desde la Atención Pediátrica hasta la delAdulto

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
4.05 páginas impresas en papel A4
Introducción
La deficiencia de la hormona de crecimiento en adultos (DGH) se presenta por la reducción de la secreción de la hormona de crecimiento (GH) por parte de la hipófisis anterior. La DGH está asociada con varias anormalidades metabólicas. En los adultos, la DGH puede contribuir al aumento de la morbimortalidad cardiovascular.  Establecer un diagnóstico correcto es esencial antes de considerar la terapia de reemplazo con GH humana recombinante (rhGH), que ha demostrado beneficios al revertir muchas de las anormalidades metabólicas asociadas con la DGH. Dado que el diagnóstico de DGH en adultos puede ser complejo, se recomiendan pruebas de estimulación con GH en función de las circunstancias individuales del paciente y el uso de valores de corte de GH apropiados. Hoy en día existe controversia con respecto al uso apropiado del tratamiento con rhGH en adultos con DGH, debido al alto costo de la terapia, la administración diaria de inyecciones, la falta de conocimiento de algunos médicos acerca de las indicaciones y los beneficios de la rhGH en adultos, la dificultad para realizar con seguridad pruebas de estimulación con GH en consultorios médicos y las preocupaciones sobre la existencia de efectos adversos a largo plazo. Además, todavía hay una idea errónea por parte de algunos con respecto a la diferencia entre la verdadera DGH en adultos (es decir, una secreción de GH más baja de lo normal para la edad y el sexo) frente a la disminución fisiológica de la secreción de GH endógena debida al envejecimiento. La American Association of ClinicalEndocrinologists (AACE) ha detallado previamente los beneficios y la utilización de la terapia de reemplazo de rhGH en adultos y pacientes jóvenes en transición de servicios de atención pediátrica a servicios de atención para adultos (en adelante denominados pacientes de "transición") con DGH. En los primeros estudios se utilizaron dosis de rhGH en regímenes de reemplazo que tuvieron en cuenta el peso corporal o el área de superficie corporal, y los ajustes de dosis se basaron en los resultados de la composición corporal teniendo como consecuencia la retención de líquidos producida por la rhGH. Actualmente se recomienda el tratamiento individualizado con rhGH que utiliza estrategias de titulación de dosis dirigidas a la normalización del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-1) sérico según la sensibilidad a la GH, y que tiene en cuenta la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC) y otras características básicas. Los ajustes de dosis basados ??en los niveles de IGF-1 sérico mejoran la eficacia del tratamiento, la composición corporal, la calidad de vida y la adhesión del paciente, y reduce los efectos secundarios a corto y largo plazo. El objetivo principal de la terapia con rhGH en niños es promover el crecimiento para normalizar la estatura adulta final, mientras que para pacientes adultos, el objetivo del tratamiento es revertir las consecuencias metabólicas adversas de la deficiencia hormonal y mejorar la calidad de vida. Debido a que los objetivos son diferentes, la transición a la estatura adulta final representa una coyuntura importante para la reevaluación de la DGH, la continuación del reemplazo de rhGH en la edad adulta para los pacientes que permanecen con DGH y la planificación de la implementación de seguimiento a largo plazo para aquellos con GH suficiente. Las presentes pautas, patrocinadas por la AACE y el American College of Endocrinology(ACE), incluyen recomendaciones basadas en la evidencia con respecto a la identificación, la detección, la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento para los individuos con diversas causas de DGH y para pacientes con DGH de inicio en la infancia en transición a la atención en la adultez.

Metodología
Los científicos se centraron en identificar los problemas y las necesidades clínicas más relevantes que enfrenta el endocrinólogo clínico. El formato de estas directrices se basa en preguntas clínicas específicas y relevantes. Las recomendaciones (etiquetadas con "R") son calificaciones que se asignan a aquellas con mejor nivel de evidencia (MNE) basadas en el nivel de evidencia (NE) de mayor calidad. El proceso que lleva a una recomendación final y a una calificación no es rígido, sino que incorpora una integración compleja de factores objetivos y subjetivos dada por expertos y destinada a reflejar la toma de decisiones clínicas óptimas en la vida real, las opciones y la individualización de la atención (Tabla1).

Preguntas y recomendaciones
En esta actualización se incluyen 357 citas, de las cuales 51 (14%) son NE 1 (fuerte), 168 (47%) son NE 2 (intermedio), 61 (17%) son NE 3 (débil) y 77 (22 %) son NE 4 (sin evidencia clínica).

¿Qué es la DGH del adulto?
·       Se debe considerar DGH en adultos con antecedente de enfermedad hipotalámica-hipofisaria (Grado B; MNE 2).

Es posible diagnosticar DGH en la infancia (DGH de inicio en la infancia [II-DGH]) o en la adultez (DGH de inicio en la edad adulta [EA-GHD]) (Grado B; MNE 2). Las causas más comunes de II-DGH y EA-DGH son la DGH idiopática aislada y los tumores hipotalámico-hipofisarios y sus tratamientos
; por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de DGH en estos pacientes (Grado B; basado principalmente en la opinión del comité de expertos). ·       En los últimos años se han descrito otras causas de DGH, como lesión cerebral traumática (LCT), hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular (ACV) isquémico e infecciones en el sistema nervioso central; sin embargo, la precisión diagnóstica y de las pruebas de estimulación con GH junto con la eficacia al tratamiento, no se han estudiado de forma adecuada (Grado C; MNE 2).

¿Existe alguna diferencia entre II-DGH y EA-DGH?
·       Existen diferencias en las características fenotípicas dado que la II-DGH ocurre durante los años de desarrollo; por lo tanto, los adultos con II-DGH han tenido mayor duración de DGH que sus contrapartes con EA-DGH. El médico debe saber diferenciarlas (Grado A; MNE 1).

¿Cómo debe ser la transición de los pacientes pediátricos con II-DGH a los servicios de atención para adultos?
·       La transición es un período vulnerable en el que los adolescentes pueden abandonar el seguimiento médico.

Existe evidencia de que la morbimortalidad aumenta en los individuos jóvenes después de la transición de los servicios pediátricos a los servicios para adultos
. Los pediatras deben comenzar de forma temprana a aconsejar a los pacientes y cuidadores sobre el potencial de una transición futura, y colaborar con los endocrinólogos de adultos de forma estrecha para facilitar una transición fluida (Grado C; MNE 2).

¿Cuáles son los beneficios de continuar el reemplazo de rhGH en pacientes en transición con II-DGH?
·       Los adultos con II-DGH causada ??por tumores cerebrales deben ser seguidos de cerca durante la transición, ya que tienden a tener menor densidad mineral ósea, microarquitectura ósea deteriorada y más anormalidades en la composición corporal y marcadores de riesgo cardiovascular que aquellos con EA-DGH (Grado A; MNE 1). ·       Reanudar la terapia de reemplazo de rhGH en pacientes con DGH persistente confirmada durante el período de transición después de lograr la estatura final (Grado A; MNE 1).

¿En qué paciente se deben hacer pruebas para el diagnóstico de la DGH adulta?                                  
·       Las pruebas de estimulación con GH deben realizarse según el contexto clínico individual en quien se tenga sospecha clínica razonable de DGH, y con la intención de iniciar tratamiento con rhGH si se confirma el diagnóstico (Grado D; basado en la opinión de expertos). ·       En algunos pacientes, el diagnóstico de DGH se puede realizar sin la necesidad de hacer pruebas de estimulación con GH (Grado C; MNE 3). ·       En pacientes con ≤ 2 deficiencia de hormona pituitaria (PHD), los niveles bajos de IGF-1 en suero (< -2.0 puntaje de desviación estándar [SDS, standard deviation score]) no son suficientes para hacer el diagnóstico; por lo tanto, se recomienda realizar una prueba de estimulación con GH (Grado B; MNE 4; actualizado por consenso basado en la opinión de expertos). ·       Después que se complete el crecimiento longitudinal en pacientes en transición con DGH aislada y enfermedad orgánica hipotálamo-hipofisiaria, el número de pruebas de estimulación con GH debe guiarse por el grado de sospecha clínica de DGH (Grado B; MNE 4; actualizado por consenso basado en la opinión de expertos). ·       Para continuar con el reemplazo de rhGH en la edad adulta, se recomienda volver a realizar pruebas de estimulación con GH en la mayoría de los pacientes en transición, especialmente en aquellos con DGH aislada idiopática y SDS de IGF-1 sérico < 0, cuando el crecimiento longitudinal está completo y al menos un mes después de la interrupción de la terapia pediátrica con rhGH (Grado A; MNE 1). ·       Se recomienda volver a evaluar a los pacientes que, en un principio, son suficientes para GH en el período de transición o en la edad adulta, para descartar DGH tardía (Grado B; MNE 2). ·       La LCT y la hemorragia subaracnoidea pueden causar DGH transitoria, por lo que las pruebas de estimulación con GH deben realizarse solo al menos 12 meses después del evento (Grado B; MNE 2).

¿Cuál prueba debe efectuarse para el diagnóstico de DGH en el adulto?
·       Los niveles aleatorios de GH e IGF-1 séricos no se pueden usar solos para hacer el diagnóstico de GHD en adultos. Se deben realizar pruebas de estimulación con GH para confirmar el diagnóstico, con la excepción de ciertas subpoblaciones (Grado B; MNE 4; actualizado por consenso basado en la opinión de expertos). ·       Las pruebas de estimulación con GH solo deben realizarse después de que todas las demás PHD se hayan reemplazado de manera óptima (Grado C; MNE 4; actualizado por consenso basado en la opinión de expertos). ·      

La prueba de tolerancia a la insulina (ITT, insulintolerance test) sigue siendo el estudio de referencia para establecer el diagnóstico de DGH en adultos, utilizando un valor de corte de GH máximo de 5 mg/l.
Para los adultos con sospecha de DGH y si la ITT está contraindicada, se pueden considerar la prueba de estimulación con glucagón (GST, glucagonstimulation test) y la prueba de estimulación de macimorelina (Grado B; MNE 1). ·       Para los pacientes en transición se puede utilizar la ITT (usando un valor de corte de GH ≤ 5.0 mg/l); si la prueba está contraindicada, utilizar GST o prueba de estimulación de macimorelina (Grado C; MNE 2). ·       Las pruebas de arginina (ARG) y levodopa (L-DOPA) tienen baja sensibilidad y especificidad en adultos y en pacientes en transición con sospecha de DGH; no se recomienda su utilización (Grado B; MNE 2).

¿Cómo es el inicio y la monitorización del reemplazo con rhGH?
·       No hay evidencia de que una rhGH comercial sea más ventajosa que otra (Grado D). ·       Para realizar los ajustes de dosis de rhGH, utilizar IGF-1 sérico como biomarcador (Grado A; MNE 1). ·        Individualizar la dosificación de rhGH independientemente del peso corporal. Comenzar con una dosis baja y aumentar gradualmente hasta normalizar los niveles séricos de IGF-1, con el objetivo principal de minimizar los efectos secundarios (Grado A; MNE 1). ·      

Los objetivos del tratamiento deben ser: la respuesta clínica, evitar los efectos secundarios y apuntar a los niveles séricos de IGF-1 que están en el rango de referencia ajustado por edad (SDS de IGF-1 entre -2 y +2)
(Grado D; basado en la opinión del comité de experto). ·       Utilizar dosis iniciales más altas de rhGH (0.3 a 0.4 mg/día) en adultos jóvenes no diabéticos < 30 años, y en mujeres en tratamiento con estrógenos orales (Grado A; MNE 1). ·       Después de comenzar la terapia con rhGH, seguir a los pacientes a intervalos de 1 a 2 meses inicialmente, e incrementar la dosis de rhGH de 0.1 a 0.2 mg/día en función de los objetivos. Una vez logradas las dosis de mantenimiento, el seguimiento se hace a intervalos de 6 a 12 meses (Grado A; MNE 1). ·      

Al reiniciar la terapia con rhGH en pacientes en transición, se puede considerar reanudar la rhGH al 50% de la dosis utilizada en la infancia. Los niveles séricos de IGF-1 deben controlarse para evitar exceder el límite superior del rango normal (IGF-1 > 2 SDS).
La dosis debe modificarse en función de la respuesta clínica, los niveles séricos de IGF-1, los efectos secundarios y las consideraciones individuales del paciente (Grado D; según la opinión del comité de expertos). ·       En pacientes en transición, se recomiendan mediciones anuales de estatura, peso, IMC y circunferencia de cintura y cadera. Medir la densidad mineral ósea y los lípidos en ayunas después de suspender la terapia con rhGH como evaluación inicial y, posteriormente, cada 2 a 3 años y cada año, respectivamente (Grado D; basado en la opinión del comité de expertos). ·      

Realizar imágenes de resonancia magnética (RM) basales en pacientes con cualquier remanente de tumor posquirúrgico en la región hipotalámica-hipofisaria antes de iniciar la rhGH,
y RM periódicas durante la terapia con rhGH (Grado C; MNE 4; actualizado por consenso basado en la opinión de expertos). ·       Las interacciones de GH con otros ejes hormonales hipofisarios pueden afectar los niveles de glucocorticoides y hormona tiroidea; por lo tanto, estas hormonas deben controlarse (Grado B; MNE 1). ·       La duración de la terapia de reemplazo con rhGH aún no está clara. Si los pacientes experimentan efectos beneficiosos sobre la calidad de vida y mejoras objetivas en la bioquímica, la composición corporal y la densidad mineral ósea, el tratamiento con rhGH puede continuar indefinidamente (Grado B; MNE 2).

¿Se puede utilizar la rhGH durante la concepción y el embarazo?
·       Aunque existen estudios que respaldan el uso de rhGH mientras se busca la fecundación y luego durante el embarazo, sin hallazgos adversos sobre la madre o el feto, aún se necesitan más datos sobre la seguridad de la rhGH, por lo que

no se recomienda su uso rutinario en este tipo de pacientes con DGH
(Grado C; MNE 3).

¿Cuáles son los efectos secundarios con rhGH?
·       Puede presentarse retención de líquidos con las consecuencias que esto genera. Los efectos secundarios se observan durante el inicio y el aumento de la dosis de rhGH y, generalmente, responden a la reducción de dosis o a la suspensión del tratamiento. Se recomiendan dosis más bajas de rhGH en pacientes obesos y adultos mayores que, de forma habitual, son más susceptibles a los efectos secundarios del reemplazo de rhGH (Grado A; MNE 1). ·       Evitar el uso de altas dosis de rhGH para minimizar el riesgo de efectos secundarios y tratar de mantener los niveles séricos de IGF-1 dentro del rango de referencia de laboratorio, ajustado por edad (Grado A; MNE 1).

¿Qué tan segura es el tratamiento a largo plazo con rhGH?
·       Si la diabetes se genera durante el tratamiento con rhGH, o si se considera la terapia con rhGH en pacientes con diabetes concurrente, se sugiere el uso de dosis bajas de rhGH y el ajuste de los fármacos antidiabéticos. Si la diabetes preexistente empeora durante la terapia con rhGH, es razonable iniciar o aumentar las dosis hipoglucemiantes o suspender el uso de rhGH y optimizar el tratamiento de la diabetes antes de considerar reanudar la terapia con rhGH (Grado B; MNE 1). ·       El tratamiento con rhGH en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna activa (que no sea cáncer de piel de células basales o escamosas) o retinopatía diabética proliferativa o no proliferativa activa está contraindicado (Grado B; MNE 2). ·      

El tratamiento con rhGH debe realizarse con precaución en pacientes con antecedentes familiares fuertes de cáncer
(Grado B; MNE 2).

¿Se recomienda utilizar rhGH para el deporte o el envejecimiento?
·       En los Estados Unidos, la distribución o la comercialización no autorizadas de GH para mejorar el rendimiento deportivo o para tratar el envejecimiento es ilegal (Grado A; MNE 1).

¿Cuáles son los nuevos desarrollos en este campo?
·       Se cree que la frecuencia de las inyecciones diarias es uno de los principales factores que contribuyen a la falta de adhesión a la terapia con rhGH y, actualmente, se cuenta con preparaciones semanales de GH de acción prolongada (LAGH, long-actinggrowth hormone), pero muchas siguen en estudio y no están disponibles en muchos países (Grado C).

Conclusión
Con la dosis adecuada de reemplazo con rhGH, muchas características de la DGH en adultos son reversibles y los efectos secundarios del tratamiento pueden minimizarse. Las recomendaciones enfatizan la importancia de considerar evaluar a los pacientes con un nivel razonable de sospecha clínica de DGH y tener precaución al interpretar los niveles séricos de GH y de IGF-1. El tratamiento debe ser individualizado y con una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos específicos para cada paciente.
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