Introducción

Los bisfosfonatos (BP) se consideran el abordaje de primera línea para prevenir fracturas por osteoporosis (OP). El ibandronato está indicado para el tratamiento de la OP en mujeres con mayor riesgo de fracturas, ya que tiene la ventaja de administrarse a intervalos de dosificación menos frecuentes, en comparación con otros BP de uso por vía oral. Los dos esquemas aprobados de ibandronato consisten en la administración de un comprimido de 150 mg una vez al mes y la inyección intravenosa de 3 mg cada 3 meses. Las fracturas no vertebrales se asocian con elevada morbilidad, costos importantes para los sistemas de salud y deterioro considerable de la calidad de vida. Según los resultados de un análisis post hoc del ensayo BONE, el ibandronato reduciría más el riesgo de fracturas no vertebrales en el subgrupo de pacientes de alto riesgo, es decir aquellos con puntaje T de densidad mineral ósea (DMO) en cuello femoral < -3.0. En un análisis conjunto y metanálisis de ensayos controlados y aleatorizados (ECA), la administración de dosis altas de ibandronato (exposición acumulada anual ≥ 10.8 mg) redujo significativamente el riesgo de fracturas no vertebrales. Sin embargo, en los metanálisis de ECA el ibandronato resultó ineficaz para prevenir las fracturas no vertebrales en general, y las fracturas de cadera y de muñeca en particular. Los estudios observacionales, en cambio, permitirían conocer con precisión la eficacia del ibandronato para la prevención de fracturas no vertebrales a largo plazo en la práctica clínica. El objetivo de esta revisión sistemática con metanálisis fue evaluar la eficacia del ibandronato para la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales, y explorar la posible existencia de incoherencias. Específicamente se determinó la eficacia del ibandronato para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres con OP.

Métodos

Para la revisión sistemática y metanálisis se siguieron las pautas del Centre for Reviews and Dissemination’s (CRD) y las directrices Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) de 2020. Se consideraron estudios realizados con mujeres con OP, tratadas con ibandronato, en comparación con cualquier otro tratamiento para la OP, y en los cuales se analizó la incidencia de fracturas no vertebrales generales y de fracturas de cadera. Se analizaron estudios observacionales y controlados (cohorte, casos y controles) publicados en inglés. Los artículos se identificaron mediante búsquedas en Pubmed y Embase, actualizadas hasta el 23 de mayo de 2023. Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias bibliográficas de todos los artíoculos relevantes. Se tuvieron en cuenta el diseño del estudio, la población, la intervención, el comparador y los resultados. El riesgo de sesgo se determinó con el método Cochrane (ROBINS-I). Se efectuó un metanálisis agrupando los índices de tasas (rate ratios [RR]) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%), con modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I² (los valores de I² > 50% fueron indicativos de heterogeneidad sustancial). El sesgo de publicación se evaluó con gráficos en embudo. Se realizó un análisis de sensibilidad para explorar la solidez de los hallazgos iniciales; los riesgos se recalcularon con el método de Knapp-Hartung en combinación con el estimador de Paule-Mandel para la varianza entre estudios, y con metanálisis bayesiano de efectos aleatorios. También se estimó el intervalo de predicción del 95% (IPr 95%). Se evaluó la influencia de los diseños de los trabajos y de las puntuaciones de calidad metodológica sobre los resultados.

Resultados

Un total de 6 estudios de observación (retrospectivos de cohorte) fueron aptos para la revisión y metanálisis. Uno de ellos se realizó en Corea, otro en Alemania y cuatro en los EE.UU. Las muestras abarcaron entre 2166 y 95 802 pacientes, mientras que la mediana de tiempo de seguimiento fue de entre 0.6 y 3 años. Cuatro investigaciones evaluaron la eficacia del ibandronato oral en dosis de 150 mg una vez al mes, y dos estudios evaluaron la eficacia del ibandronato intravenoso. En los grupos control se utilizaron otros BP (3 estudios) o no se indicó tratamiento (3 estudios). En 2 ensayos se utilizaron puntajes de propensión para el ajuste según los factores de confusión. El número de covariables consideradas para el ajuste varió entre las investigaciones. Los riesgos de fracturas se estimaron con modelos de riesgos proporcionales de Cox en 4 estudios, y con proporciones simples en otros 2. En 4 y 5 trabajos se analizaron las fracturas no vertebrales generales y las fracturas de cadera, respectivamente. Todos los estudios tuvieron un riesgo alto de sesgo.

Riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera

Los hallazgos sugieren que, en general, 150 mg de ibandronato oral una vez al mes reducen el riesgo de fracturas no vertebrales (RR de 0.84; IC 95%: 0.76 a 0.94; I² = 0%). Los resultados fueron similares cuando los efectos solo se compararon con los de la administración de 150 mg de risedronato una vez al mes (RR de 0.80; IC 95%: 0.65 a 0.98), pero no se mantuvieron estadísticamente significativos cuando el comparador elegido fue ningún tratamiento (RR de 0.85; IC 95%: 0.73 a 1; I² = 0%) u otros BP orales (RR de 0.88; IC 95%: 0.71 a 1.09). El ibandronato no afectó significativamente el riesgo de fracturas de cadera (RR de 1.25; IC 95%: 0.89 a 1.76; I² = 27%). Los resultados fueron similares cuando la comparación se restringió a otros BP orales (RR de 1.06; IC 95%: 0.61 a 1.84), 150 mg de risedronato oral (RR de 1.06; IC 95%: 0.55 a 2.06) o a ningún tratamiento (RR de 1.08; IC 95%: 0.68 a 1.73; I² = 0%). En comparación con el ácido zoledrónico intravenoso, el ibandronato intravenoso no fue eficaz para reducir las fracturas de cadera (RR de 2.37; IC 95%: 1.15 a 4.50).

Sesgo de publicación

No se observó asimetría significativa en los gráficos en embudo en los metanálisis, pero el número escaso de estudios limitó estos análisis.

Análisis de sensibilidad

Según el método de Knapp-Hartung, el riesgo de fracturas no vertebrales no se modificó; el IPr 95% se estimó como RR de 0.67 a 1.07. El riesgo de fractura de cadera no cambió significativamente en comparación con el análisis inicial (RR de 1.25; IC 95%: 0.76 a 2.06); el IPr 95% fue amplio (IPr del 95% para el RR: 0.51 a 3.09). Los resultados informados por los metanálisis bayesianos no identificaron efectos protectores estadísticamente significativos del ibandronato (fracturas no vertebrales: RR de 0.85; intervalo de credibilidad del 95% [ICr 95%]: 0.56 a 1.29; fracturas de cadera: RR de 1.20; ICr 95%: 0.66 a 2.20).

Conclusión

El ibandronato es eficaz para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales. Los estudios de observación, realizados en el ámbito clínico, serían particularmente importantes en este sentido, de modo que en el presente metanálisis de estudios observacionales se evaluó la eficacia del ibandronato para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres con OP. Los resultados de 6 estudios de cohorte sugieren que, en general, la administración de 150 mg de ibandronato oral una vez al mes reduce el riesgo de fracturas no vertebrales. Si bien se obtuvieron resultados similares cuando la comparación se limitó al uso de 150 mg de risedronato una vez al mes, no se encontraron diferencias cuando el comparador fueron otros BP orales (alendronato o risedronato semanal). El ibandronato no afectó significativamente el riesgo de fracturas de cadera, comparable con el tratamiento con 150 mg de ibandronato oral una vez al mes y con otros BP orales. El ibandronato intravenoso no fue eficaz para reducir las fracturas de cadera en comparación con el zoledronato intravenoso. Cabe destacar, sin embargo, que el número reducido de estudios, con datos demográficos y metodologías heterogéneos, limitan la solidez de los hallazgos en los análisis de sensibilidad.

En conclusión, los resultados sugieren que 150 mg de ibandronato oral una vez al mes pueden ser tan eficaces como otros BP orales para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales.