Introducción y objetivos

La cicatrización de las heridas cutáneas es un proceso biológico complejo e intrincado, esencial para la restauración de la integridad tisular y de su función. La piel es un órgano crítico para mantener la homeostasis y para proteger al organismo de infecciones y de otras noxas. La comprensión de los mecanismos subyacentes al proceso de cicatrización es de fundamental importancia para el desarrollo de estrategias terapéuticas.

Los lípidos naturales tienen gran influencia en la modulación y en la organización de la cicatrización cutánea. Son componentes clave de la integridad de la barrera cutánea y de sus funciones protectoras. La evidencia actual sugiere que los lípidos no son solamente elementos estructurales pasivos, sino que participan activamente en procesos cicatrizales como la inflamación, la migración celular, la proliferación y la remodelación tisular.

Existen diferentes modelos de cicatrización cutánea, que incluyen heridas excisionales dermoepidérmicas, quemaduras y heridas penetrantes. En esta revisión, los autores discuten específicamente un modelo de herida excisional dermoepidérmica de espesor completo.

Estructura de la piel 

La piel, el órgano más grande del organismo humano, está formado por una intrincada estructura de 3 capas: epidermis, dermis e hipodermis (o tejido subcutáneo).

Epidermis

Es la capa más externa, formada por un epitelio estratificado con melanocitos, células de Langerhans, células de Merkel y queratinocitos. Es una estructura en capas múltiples formada por la proliferación, diferenciación y posterior migración de los queratinocitos desde la membrana basal hacia capas superiores consecutivas (espinosa, granulosa, córnea).

La función de barrera impermeable de la piel está dada por la capa más exterior, el estrato córneo, compuesto por queratinocitos modificados (corneocitos) y lípidos (cuerpos lamelares); esta estructura matricial ha sido llamada de “ladrillo y cemento”. Los lípidos incluyen fosfolípidos, triglicéridos, glucosilceramidas y ésteres de colesterol.

La queratina es la proteína citoesquelética de los queratinocitos; está relacionada con varias propiedades clave de estas células, como su integridad estructural, su movilidad y la transducción de señales. Los queratinocitos segregan además varias sustancias inmunomoduladoras. La relación entre queratinocitos, células inmunitarias y cicatrización es crucial en las primeras etapas de las heridas.

Las células de Langerhans están también involucradas en la respuesta inmunitaria y regulan la angiogénesis durante el proceso reparatorio. Los melanocitos son principalmente responsables de la síntesis de melanina, un pigmento que provee protección contra la radiación ultravioleta. Estudios recientes han mostrado que los melanocitos favorecen la cicatrización cutánea durante la fase proliferativa, mediante la producción de citoquinas, de factores de migración de los queratinocitos, de factores de crecimiento y de factores estimulantes de la proliferación de fibroblastos. Las células de Merkel funcionan como mecanorreceptores para el tacto. Se cree que participan en el remodelamiento tisular de las heridas.

Dermis

Debajo de la epidermis está la dermis, una capa de tejido conectivo rico en vasos, nervios y células, de las cuales los fibroblastos son las principales; el resto de los componentes celulares incluyen miofibroblastos, mastocitos, macrófagos y células endoteliales.

Los fibroblastos son centrales para la cicatrización. Producen colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. Los miofibroblastos tienen funciones de remodelación de la herida; los mastocitos liberan mediadores inflamatorios y regenerativos; los macrófagos remueven los restos celulares necróticos; las células endoteliales contribuyen a la angiogénesis de nuevos vasos.

Tejido subcutáneo (hipodermis)

Se localiza por debajo de la dermis y está compuesto principalmente por adipocitos y por tejido conectivo. Los adipocitos proveen aislamiento térmico, son depósitos de energía y liberan citoquinas y sustancias inmunomoduladoras que influencian el proceso de cicatrización.

Funciones de la piel

-       Barrera protectora: previene de lesiones ambientales, de heridas y de patógenos infecciosos. Además retiene el agua del organismo y regula su pérdida.

-       Termorregulación: ayuda al organismo a mantener una temperatura estable, mediante los vasos sanguíneos y las glándulas sudoríparas.

-       Órgano sensorial: la piel contiene múltiples receptores de tacto, presión, temperatura y dolor.

-      Primera línea de defensa: a través de la acción de la células de Langerhans, que inician la respuesta inmunitaria e inflamatoria frente a una agresión externa.

-       Síntesis de vitamina D: la piel actúa como mediador en la síntesis de la vitamina D, un factor crucial en la absorción de calcio y en la salud ósea. La vitamina D tiene un papel central en la cicatrización de heridas cutáneas.

Proceso de cicatrización de una herida cutánea

El conocimiento del proceso de cicatrización cutánea brinda no solo la oportunidad de observar fenómenos biológicos fundamentales, sino que aporta elementos para el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras en distintos escenarios clínicos.

-       Hemostasia: es la fase inicial de la cicatrización. Las plaquetas se adhieren al colágeno expuesto, inician la formación del coágulo y liberan factores hemostáticos y de crecimiento de la matriz tisular inicial (TGF, PDGF, factor-4 plaquetario, etc.) para detener el sangrado.

-       Inflamación: la fase siguiente es la de inflamación, marcada por la liberación de factores quimiotácticos, citoquinas y factores de crecimiento, que atraen las células inmunitarias para remoción de los residuos celulares y tisulares. Los macrófagos modulan la respuesta reparatoria y la angiogénesis. La inflamación crónica puede dificultar la cicatrización de la herida y conducir a la formación de una úlcera.

-       Proliferación: en esta fase se forma el tejido de granulación y comienza la regeneración tisular. Los fibroblastos migran al sitio de la herida y producen colágeno, el principal componente de la matriz extracelular. Las células endoteliales promueven la angiogénesis, para irrigar al nuevo tejido en formación. Los queratinocitos migran y comienza la reepitelización.

-       Remodelación: la fase final es la remodelación del tejido neoformado, con reemplazo de la matriz tisular provisoria por un tejido cicatrizal funcional. El colágeno sufre cambios de maduración y realineación, y el exceso de células es eliminado por apoptosis. El equilibrio entre las metaloproteinasas matriciales y sus inhibidores es esencial para una reparación efectiva y funcional.

Papel de los lípidos en la cicatrización de heridas

Los lípidos cumplen una gran variedad de funciones en la piel, tanto en situaciones normales como en la respuesta a procesos patológicos.

-       Los lípidos forman parte de la barrera impermeable y también son utilizados por las células como fuente de energía. El sebo de las glándulas sebáceas tiene funciones impermeabilizantes, fotoprotectoras, antioxidantes y de termorregulación.

-       En la cicatrización de las heridas cutáneas, la evidencia indica que los lípidos tienen un importante papel como moléculas transmisoras de señales, y participan en la homeostasia, en la modulación de la inflamación, en la angiogénesis, en la reparación tisular y en la proliferación celular.

-       Los lípidos de la piel (en especial ceramidas y ácidos grasos libres) tienen actividad antimicrobiana y moduladora del microbioma local.

-       Inflamación: entre los lípidos de la piel se reconocen algunos con actividad proinflamatoria y otros predominantemente antiinflamatorios. Entre los primeros se incluyen las prostaglandinas y sus derivados (tromboxano A-2, interleuquinas, prostaglandina E2, etc.). Los leucotrienos son moléculas lipídicas producidas por varios tipos de células (leucocitos, mastocitos, macrófagos) que forman parte de la respuesta inflamatoria. Su producción excesiva puede dificultar la curación de las úlceras diabéticas. El colesterol participa en la síntesis de glucocorticoides endógenos, de acción antiinflamatoria. Los esfingolípidos regulan la migración celular, la permeabilidad vascular y la producción de citoquinas.

Los ácidos grasos omega-3 (EPA: ácido eicosapentaenoico; DHA: ácido docosahexaenoico) tienen papeles complejos en la modulación de la respuesta inflamatoria, con predominio del efecto antiinflamatorio. Algunos han sido utilizados como estrategia terapéutica para la curación de heridas.

-       Angiogénesis: varios lípidos, como el esfingolípido S1P y la PEG2, participan en la modulación de la angiogénesis en la etapa reparatoria de las heridas cutáneas.

-       Algunos lípidos cutáneos (diacilglicerol, ceramidas, prostaglandinas) participan en la proliferación y migración de los queratinocitos y de los fibroblastos.

-       En la fase de remodelación, las prostaglandinas regulan la respuesta de fibrosis de la herida.

Modelos in vitro y animales de reparación cutánea

Los modelos in vitro y los modelos animales de curación de una herida cutánea ofrecen un ambiente controlado para estudiar las respuestas celulares, los procesos moleculares, y la efectividad de las estrategias terapéuticas. Existen numerosos sistemas de modelos in vitro y de modelos animales:

Modelos in vitro

- Modelos unicelulares.

- Sistemas de co-cultivo.

- Modelos tridimensionales.

- Equivalentes cutáneos tridimensionales.

- Bioimpresión en 3 D.

- Plataformas microfluidas.

- Cultivos de tejidos.

Modelos animales

- Modelos de heridas de espesor completo en roedores.

- Modelos en animales vivos (oreja de conejo).

- Modelos de heridas con férula de silicona.

- Modelos de excisión tisular completa (cola).

- Modelos de heridas crónicas.

- Modelos de heridas en animales diabéticos.

- Modelos de heridas en animales genéticamente modificados.

- Modelos en animales inmunocomprometidos.

Conclusiones

Los modelos para investigación de los mecanismos biológicos que se ponen en juego en la cicatrización de las heridas cutáneas permiten reconocer el papel central de los lípidos en las diferentes fases del proceso. Sus funciones incluyen ser componentes estructurales de las membranas celulares, y participar en la transmisión de señales complejas que modulan la inflamación, la proliferación celular y la reparación tisular. El conocimiento de las funciones biológicas de los lípidos cutáneos permite avanzar en el diseño de intervenciones terapéuticas para las heridas de la piel.