La notable interacción entre los anticuerpos dirigidos contra las glicoproteínas RBD y de la espícula (S) del SARS-CoV-2 y la proteína E del virus dengue serotipo 2 (DENV) podría potenciar y agravar el cuadro clínico del dengue.

El trabajo publicado como preimpreso por bioRxiv * destaca el hallazgo de una reacción de potenciación de la infección por dengue para el desarrollo de las estrategias de inmunización contra el SARS-CoV-2, en especial en regiones donde el dengue es endémico.

Particularidades del dengue
La infección primaria por el virus dengue confiere inmunidad permanente contra la infección secundaria homotípica, pero parcial ante una provocación heterotípica. Esta última se correlaciona con síntomas severos como consecuencia de una mayor viremia por el mecanismo denominado potenciación dependiente de anticuerpos (PDA), que se produce cuando anticuerpos en concentraciones subneutralizantes de una infección previa se unen al virión del DENV en casos de reinfecciones con un serotipo diferente y promueven el ingreso del virus a células que posean el receptor Fc.


Translational Health Science and Technology Institute, de la ciudad de Faridabad, Estado de Haryana, India

La enfermedad por dengue registra una elevada prevalencia en zonas tropicales y subtropicales del mundo.
El estudio de Translational Health Science and Technology Institute (Faridabad, Haryana, India) evalúa el impacto de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 sobre la infección por DENV-2 provocado por el aumento reciente de los casos de dengue y los informes de reactividad cruzada potencial con anticuerpos anti-SARS-CoV-2.

Los autores recogieron muestras de plasma humano de la etapa de convalecencia recogidas durante las diferentes olas de la pandemia de COVID-19.
Con la intención de evaluar su capacidad para producir una PDA en cultivos celulares en caso de infección por DENV-2, utilizaron células de líneas mieloides humanas K562 y U937, junto con un panel de anticuerpos desarrollados contra SARS-Cov-2.
Para identificar los anticuerpos que indujeran más reacciones cruzadas al formar complejos con la proteína E de DENV-2, los investigadores realizaron análisis cualitativos y cuantitativos con diversos programas de acoplamiento con el fin de elegir los que desencadenaran la mejor respuesta.
Analizaron además la cinética de la unión de dos anticuerpos anti-SARS-CoV-2 con la envoltura del virus dengue y la proteína S del coronavirus y analizaron la reactividad cruzada mediante ensayos de inmunofluorescencia en células infectadas con DENV2 teñidas con anticuerpos y sueros animales dirigidos contra SARS-Cov-2. 

El artículo explica que los anticuerpos anti-SARS-CoV-2  desarrollados en respuesta a una infección natural en seres humanos o por inmunización experimental en animales reaccionaron en forma cruzada con DENV-2 y tuvieron la capacidad de potenciar la infección por este virus en células K562 y U937.
Una prueba de reacción en cadena de polimerasa cuantitativa que detectaba ARN genómico de DENV demostró que 7 de 10 muestras de plasma humano de convaleciente de COVID-19 produjeron mayores tasas de replicación viral en las células K562 que las correspondientes a control.
Estos datos se correlacionaron con un aumento de las células positivas para DENV observadas en la citometría de flujo.

Resultados del trabajo
Uno de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el CR3022, mostró una reactividad cruzada estadísticamente significativa (con mayor intensidad media de fluorescencia) que otros anticuerpos examinados en las imágenes de microscopia confocal, caracterizada por usar un punto de escaneo o puntos de luz que iluminan la muestra.
De manera similar, los estudios de simulación computarizada e in vitro indicaron una fuerte interacción entre los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y la proteína E del DENV-2.

La investigación da cuenta de una reactividad cruzada entre plasma de convaleciente y anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y el DENV2 y asimismo observaron una afinidad de unión muy potente de los anticuerpos dirigidos contra las proteínas RBD y S del coronavirus con dímeros de proteína E estabilizados de DENV-2.

Los autores atribuyen la interacción a dos mecanismos posibles:
1) una vía extrínseca, que implicaría una mayor entrada del virus en las células del huésped mediada por el receptor Fc, lo que conduciría a un aumento de la cantidad de células infectadas y
2) otra intrínseca, con una supresión de la respuesta inmunitaria antiviral del huésped y aumentos de la replicación y producción de virus por las células infectadas.

El aumento del porcentaje de células infectadas por DENV-2 también detectado indicaría una mayor internalización del virus y, posiblemente, la presencia de al menos una vía extrínseca para la PDA.

Diversas investigaciones sugieren que las coinfecciones con dengue y SARS-CoV-2 que con mayor frecuencia presentan síntomas típicos de dengue y mayores tasas de mortalidad, posiblemente se deban a una potenciación de la infección por DENV por los anticuerpos contra el coronavirus.
Algunos estudios también plantearon la necesidad de investigar si los anticuerpos inducidos en respuesta a las diversas vacunas contra el SARS-CoV-2 podrían potenciar infecciones por DENV. 

Puesto que los virus del dengue y de la COVID-19 circulan simultáneamente en varios países, los autores opinan que es necesario profundizar las investigaciones y tal vez, considerar nuevas estrategias de inmunización que tengan en cuenta la estacionalidad del dengue cuando se analizan las políticas de aplicación de vacunas contra SARS-CoV-2, en particular en aquellos países donde el dengue es endémico.

* bioRxiv
SARS-CoV-2 antibodies cross-react and enhance dengue infection
Kamini Jakhar, Sudipta Sonar, Gagandeep Singh, Tania Sarkar, Mahima Tiwari, Jaskaran Kaur, Deepak Kumar Rathore, Banwari Lal, Sandeep Kumar, Puneet Srivastav, Satendra Kumar, Vikas Phagna, Lokesh Kumar, Vishal Gupta, Pallavi Kshetrapal, Savita Singh, Nitya Wadhwa, Ramachandran Thiruvengadam, Sreevatsan Raghavan, Mudita Gosain, Tripti Shrivastava, Sankar Bhattacharyya, Jayanta Bhattacharya, Shailendra Asthana, Shailendra Mani
10 de octubre, 2023
https://doi.org/10.1101/2023.10.09.557914