Los linfocitos apoptóticos en la sangre periférica (SP) son determinantes importantes del pronóstico del lupus eritematoso sistémico juvenil (LESj) que podrían utilizarse como predictores de la enfermedad.

Los autores informaron los resultados de su trabajo en Pediatric Rhematology * tras analizar cómo influye la apoptosis de los linfocitos de la SP en el pronóstico del LESj, su correlación con el cuadro clínico y la posibilidad de utilizar los marcadores proinflamatorios para predecir la actividad de la afección.

El LES es una enfermedad autoinmunitaria sistémica caracterizada por la alteración de la regulación de múltiples mecanismos. En el caso del LESj se trata de un trastorno complejo y multifactorial que afecta a niños y adolescentes; presenta desafíos clínicos e inmunológicos distintivos.
En comparación con la variante de la vida adulta la actividad y el daño que ocasiona la enfermedad es mayor, acentuados a edades más tempranas, por lo que frecuentemente se requieren tratamientos inmunosupresores. 

Entre las intrincadas facetas de la fisiopatología del LESj, la desregulación de la apoptosis de los linfocitos, el proceso fundamental de muerte celular programada, se ha definido en los últimos años como mecanismo central trascendente. 

La enfermedad altera el delicado equilibrio entre los mecanismos de supervivencia y muerte celulares, además de eliminar los cuerpos apoptóticos. La alteración potencialmente podría dar lugar a la persistencia de linfocitos autorreactivos y a la perpetuación de la respuesta autoinmunitaria. 

Los autores indagaron la inmunopatogenia específica en el LESj para verificar si sus observaciones coincidían con recomendaciones anteriores para el manejo de la enfermedad, el papel de la apoptosis de los linfocitos en la SP, la correlación del hallazgo con las manifestaciones clínicas, el nivel de actividad del trastorno y los marcadores inflamatorios en pacientes con LESj. 

Población estudiada y métodos
La investigación comprendió a 100 pacientes con LESj agrupados según el grado de la enfermedad en sujetos (activa o inactiva); el estudio incluyó 50 personas sanas de control.

La apoptosis de los linfocitos en la SP se determinó mediante citometría de flujo y utilizaron un enzimoinmunoensayo (ELISA) para medir los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias.

Apoptosis en sangre periférica
El porcentaje de apoptosis de linfocitos en la SP fue significativamente más elevado en los pacientes con LESj que en los controles sanos con asociación positiva con la actividad de la enfermedad. 

Los del grupo con LESj activo registraron porcentajes muy superiores de apoptosis de linfocitos en SP respecto a los reunidos con  enfermedad inactiva.

Citocinas proinflamatorias 
Los niveles plasmáticos de citocinas inflamatorias (IL-17, IFN-γ y TNF-α) eran mucho más altos en los que tenían enfermedad activa. También, se observaron correlaciones positivas débiles y significativas entre los porcentajes de apoptosis de linfocitos en SP y cada uno de los niveles plasmáticos de IL-17 e IFN-γ en los pacientes con LESj.

Linfocitos en SP y marcadores inflamatorios
Los autores informaron una correlación débil aunque significativa entre los porcentajes de linfocitos apoptóticos y los niveles plasmáticos de IL-17 en los pacientes con LESj, aunque no se observó ninguna correlación significativa con los niveles de TNF-α.

Aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística, los porcentajes de linfocitos apoptóticos fueron mayores en pacientes con LESj que presentaban algunas características clínicas y de laboratorio, como nefritis, síndrome antifosfolipídico, artritis, leucopenia e hipocomplementemia, entre otros.

Comentarios y conclusiones
La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y linfocitos autorreactivos representó la característica sobresaliente de las diferentes variantes del LES. 

En la forma juvenil de la enfermedad se suman factores genéticos y hormonales que contribuyen a su fisiopatología. Al enumerar diversas investigaciones, los autores informan que varias de ellas habían sugerido que la liberación de autoanticuerpos era el resultado del aumento de la apoptosis de los linfocitos y de la falla en la eliminación de esas células por parte de los macrófagos.

Los resultados informados en este estudio son similares a los observados en estudios de LES en adultos en cuanto al aumento de los porcentajes de linfocitos apoptóticos y su correlación con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, los autores señalan que en otras investigaciones realizadas en esas poblaciones no se confirmó la asociación entre ambos parámetros.

IL-17, IFN-γ y TNF-α son citocinas proinflamatorias que segregan en especial los linfocitos T ayudantes junto con otras células inmunitarias innatas y adaptativas. Ambas influyen en el LES regulando la producción de autoanticuerpos al actuar directamente sobre los linfocitos B, o de manera indirecta al reclutar células inflamatorias y estimular macrófagos, sinoviocitos, fibroblastos y neutrófilos. 

Los macrófagos estimulados y los linfocitos T activados producen TNF-α, conocido por ser un potente inductor de la apoptosis. El aumento de las células apoptóticas da lugar al incremento de la carga de autoantígenos e indirectamente, de los autoanticuerpos. 

Los hallazgos descriptos referidos a la correlación entre los niveles plasmáticos de citocinas y los porcentajes de linfocitos apoptóticos en la SP de pacientes con LESj son congruentes con explicaciones previas sobre la patogenia de la enfermedad. 

Los investigadores impulsan la realización de nuevos estudios en el contexto específico de la variante juvenil de la enfermedad. Consideran que la información suministrada por su trabajo permite establecer el pronóstico en términos de importancia para diferenciar la enfermedad activa de la inactiva y, además, correlacionarla con otras citocinas inflamatorias que implicarían una eliminación defectuosa de los macrófagos en la patogenia de la enfermedad.

En esta línea, proponen que los futuros estudios analicen la secuencia de eventos que determinan la interacción entre la apoptosis de los linfocitos y las citocinas inflamatorias; remarcan además que la identificación de sus desencadenantes permitiría investigar potenciales soluciones terapéuticas.

* Pediatric Rheumatology
Lymphocyte apoptosis and its association with the inflammatory markers and disease severity in juvenile-onset systemic lupus erythematosus patients
Eman Eissa, Rania Kandil, Dalia Dorgham, Raghda Ghorab & Naglaa Kholoussi 
19 de enero, 2024
https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-024-00953-9